Endokrinologický výskum Cushingov syndróm

Cushingov syndróm je od roku 2012 jedným z ústredných bodov nášho výskumu. V klinických a translačno-vedeckých prístupoch primárne skúmame príčiny hypofýzových, ektopických a nadobličkových foriem.

syndróm

pozadie

Termín „Cushingov syndróm“ popisuje následky trvale zvýšeného účinku kortizolu v tele. Príčinou je buď dlhodobé užívanie liekov obsahujúcich kortizón, čo vedie k takzvanému exogénnemu alebo iatrogénnemu Cushingovmu syndrómu, alebo zvýšená vlastná produkcia kortizolu v tele - endogénny Cushingov syndróm. Názov choroby pochádza od amerického neurochirurga Dr. Harvey Cushing, ktorý žil v rokoch 1869 až 1939 a ktorý ako prvý popísal túto chorobu.

Translačný Cushing výskum

Na základe nášho výskumu patogenézy nádorov nadobličiek sme sa v posledných rokoch špeciálne zamerali na nádory produkujúce kortizol a okrem iných sme tu mali jeden prvýkrát aj s kolegami z Univerzity Ludwiga Maximiliána (LMU) a z Helmholtzovho centra v Mníchove. Mutácia opísaná v géne PKA. Teraz je známe, že táto mutácia je príčinou dobrej tretiny Cushingových adrenálnych syndrómov. V tejto súvislosti v súčasnosti prebieha množstvo ďalších vyšetrovaní.

Vodičská mutácia v géne USP-8

Zároveň sme spolu s našimi mníchovskými kolegami prvýkrát našli mutáciu vodiča u Cushingovho hypofýzového syndrómu. Na základe tejto patognomonickej zmeny v géne USP-8, ktorý kóduje enzým ubikvitínkarboxylová terminálna hydroláza 8, teraz hľadáme ďalšie mutácie a objasníme ich funkčný význam.

klinický výskum

Klinicky a vedecky sa podieľame na nemeckom registri Cushing Register, ktorý koordinuje Univerzita Ludwiga Maximiliána (LMU) v Mníchove. Okrem toho sa venujeme patologickým zmenám, najmä kardiovaskulárneho systému, ktoré sú spôsobené Cushingovým syndrómom. Okrem toho sme koordinačným centrom štúdie ENSAT o morbidite a mortalite pri nadbytku autonómneho kortizolu v incidentoch nadobličiek.
Sme tiež koordinačným centrom v Nemecku pre európsku randomizovanú štúdiu o chirurgickom zákroku na prebytok autonómneho kortizolu, ktorú vedú kolegovia v Bordeaux.

Financovanie tretími stranami od roku 2014:

  • Nemecká výskumná nadácia (DFG): Financovanie dvoch individuálnych návrhov Dr. med. Silviu Sbiera, Dr. med. Timo Deutschbein a prof. Dr. med. Martin Fassnacht a PD Dr. med. Cristina Ronchi a prof. Dr. med. Martin Fassnacht a v rámci špeciálnej výskumnej oblasti TR-SFB 205 nadobličky pre PD Dr. med. DR. rer. nat. Matthias Kroiss, prof. Dr. med. Stefanie Hahner a prof. Dr. med. Martin Fassnacht.

ERA-NET E-Rare financovanie Prof. Dr. med. Martin Fassnacht

Finančné prostriedky z IZKF Würzburg pre Dr. med. Timo Deutschbein a prof. Dr. med. Martin Fassnacht

Wilhelm Sanderstiftung pre prof. Dr. med. Bruno Allolio a prof. Dr. med. Martin Fassnacht

Federálne ministerstvo školstva a výskumu (BMBF) ako súčasť srdcového zlyhania IFB pre prof. Dr. med. Bruno Allolio a prof. Dr. med. Stefanie Hahner

  • Nadácia Else Kröner Fresenius prostredníctvom nemeckého registra Cushing

    • Tím výskumnej skupiny pre Cushingov syndróm

    • Yvonne Möhres
    • PD Dr. med. Cristina Ronchi
    • DR. med. Silviu Sbiera
    • Sonja Steinhauer
    • DR. med. Isabel Weigand
    • DR. med. Barbara Altieri
    • DR. med. Timo Deutschbein
    • Prof. Dr. med. Martin Fassnacht
    • Prof. Dr. med. Stefanie Hahner
    • Kerstin Höfner

    Vybrané publikácie

    • Osswald A, Deutschbein T, Berr CM, Plomer E, Mickisch A, Ritzel K, Schopohl J, Beuschlein F, Fassnacht M, Hahner S, Reincke M. 2018. Prežívajúci ektopický Cushingov syndróm: Porovnanie kvality života, kardiovaskulárnych a metabolických výsledkov na Cushingovu chorobu počas dlhodobého sledovania. Eur J Endocrinol. 2018 6. júna doi: 10.1530/EJE-18-0212. [Epub pred tlačou]

    Berr CM, Stieg MR, Deutschbein T, Quinkler M, Schmidmaier R, Osswald A, Reisch N, Ritzel K, Dimopoulou C, Fazel J, Hahner S, Stalla GK, Beuschlein F, Reincke M. Perzistencia myopatie pri Cushingovom syndróme: hodnotenie nemeckého registra Cushing. Eur J Endocrinol. 2017; 176 (6): 737-746

    Di Dalmazi G, Quinkler M, Deutschbein T, Prehn C, Rayes N, Kroiss M, Berr CM, Stalla G, Fassnacht M, Adamski J, Reincke M, Beuschlein F. 2017 Metabolické zmeny súvisiace s kortizolom hodnotené pomocou hmotnostnej spektrometrie u pacientov s Cushingovým syndrómom. Eur J Endocrinol. 177 (2): 227-237

    Weigand I, Ronchi CL, Rizk-Rabin M, Dalmazi GD, Wild V, Bathon K, Rubin B, Calebiro D, Beuschlein F, Bertherat J, Fassnacht M, Sbiera S. 2017 Diferenciálna expresia podjednotiek proteínkinázy A v normálnom nadobličke žľazy a adrenokortikálne adenómy. Sci Rep. 7 (1): 49: 1-10.

    Sbiera S, Tryfonidou MA, Weigand I, Grinwis GC, Broeckx B, Herterich S, Allolio B, Deutschbein T, Fassnacht M, Meij BP. 2016 Nedostatok mutácií proteázy 8 špecifických pre ubikvitín (USP8) v psích kortikotropných hypofýzových adenómoch. PLoS One. 2016 22. decembra; 11 (12): e0169009. doi: 10,1371/journal.pone.0169009.

    Ronchi CL, Di Dalmazi G, Faillot S, Sbiera S, Assié G, Weigand I, Calebiro D, Schwarzmayr T, Appenzeller S, Rubin B, Waldmann J, Scaroni C, Bartsch DK, Mantero F, Mannelli M, Kastelan D, Chiodini I, Bertherat J, Reincke M, Strom TM, Fassnacht M, Beuschlein F. 2016 Genetická krajina sporadických jednostranných adrenokortikálnych adenómov bez mutácie PRKACA p.Leu206Arg. J Clin Endocrinol Metab. 101 (9): 3526-38

    Fassnacht M, Arlt W, Bancos I, Dralle H, Newell-Price J, Sahdev A, Tabarin A, Terzolo M, Tsagarakis S, Dekkers OM. 2016 Manažment adrenálnych incidentalomov: Usmernenie klinickej praxe Európskej spoločnosti endokrinológie v spolupráci s Európskou sieťou pre štúdium nádorov nadobličiek. Eur J Endocrinol. 2016 Aug; 175 (2): G1-G34

  • Sbiera S, Deutschbein T, Weigand I, Reincke M, Fassnacht M, Allolio B. 2015 The New Molecular Landscape of Cushing's Disease. Trendy Endocrinol Metab. 26 (10): 573-83
    • Deutschbein T, Fassnacht M. Nové poznatky o Cushingovom syndróme. Nemec Med Wochenschr. 2015 jún; 140 (12): 874-7

      Hammer F, Deutschbein T, Marx A, Güder G, Michalski R, Ertl G, Allolio B, Angermann CE, Störk S, Fassnacht M. 2015 Vysoká hladina večerného slinného kortizolu je nezávislým prediktorom zvýšeného rizika úmrtnosti u pacientov so systolickým srdcovým zlyhaním. Int J Cardiol. 2015 19. októbra; 203: 69-73

      Reincke M, Sbiera S, Hayakawa A, Theodoropoulou M, Osswald A, Beuschlein F, Meitinger T, Mizuno-Yamasaki E, Kawaguchi K, Saeki Y, Tanaka K, Wieland T, Graf E, Saeger W, Ronchi CL, Allolio B, Buchfelder M, Strom TM, Fassnacht M *, Komada M *. 2015 Mutácie v géne deubikvitinázy USP8 spôsobujú Cushingovu chorobu. Nat Genet. 47 (1): 31-8

      Calebiro D, Hannawacker A, Lyga S, Bathon K, Zabel U, Ronchi C, Beuschlein F, Reincke M, Lorenz K, Allolio B, Kisker C, Fassnacht M, Lohse MJ. 2014 PKA mutácie katalytickej podjednotky v adrenokortikálnom Cushingovom adenóme zhoršujú asociáciu s regulačnou podjednotkou. Nat Commun. 5: 5680, 1-7

      Di Dalmazi G, Kisker C, Calebiro D, Mannelli M, Canu L, Arnaldi G, Quinkler M, Rayes N, Tabarin A, Laure Jullié M, Mantero F, Rubin B, Waldmann J, Bartsch DK, Pasquali R, Lohse M, Allolio B, Fassnacht M, Beuschlein F, Reincke M. 2014. Nové somatické mutácie v katalytickej podjednotke proteínkinázy A ako príčina syndrómu adrenálneho Cushinga: Európska multicentrická štúdia. J Clin Endocrinol Metab; 99 (10): E2093-100

      Berruti A, Fassnacht M, Haak H, Else T, Baudin E, Sperone P, Kroiss M, Kerkhofs T, Williams AR, Ardito A, Leboulleux S, Volante M, Deutschbein T, Feelders R, Ronchi C, Grisanti S, Gelderblom H, Porpiglia F, Papotti M, Hammer GD, Allolio B, Terzolo M 2014 Prognostická úloha zjavného hyperkortizolizmu u kompletne operovaných pacientov s adrenokortikálnym karcinómom. Eur Urol 65: 832-838

      Beuschlein F *, Fassnacht M *, Assié G *, Calebiro D *, Stratakis CA, Osswald A, Ronchi CL, Wieland T, Sbiera S, Faucz FR, Schaak K, Schmittfull A, Schwarzmayr T, Barreau O, Vezzosi D, Rizk -Rabbin M, Zabel U, Szarek E, Salpea P, Forlino A, Vetro A, Zuffardi O, Kisker C, Diener S, Meitinger T, Lohse MJ, Reincke M, Bertherat J, Strom TM, Allolio B. 2014 konštitutívna aktivácia PRKACA pri syndróme Adrenal Cushing. N Engl J Med 370 (11): 1019-28

      Ronchi CL, Leich E, Sbiera S, Weismann D, Rosenwald A, Allolio B, Fassnacht M 2012 Analýza mikročipu s jedným nukleotidovým polymorfizmom v adrenokortikálnych adenómoch vylučujúcich kortizol identifikuje nové kandidátske gény a dráhy. Neoplasia 14: 206-218

    • Deutschbein T, Broecker-Preuss M, Flitsch J, Jaeger A, Althoff R, Walz MK, Mann K, Petersenn S. Slinný kortizol ako diagnostický nástroj pre Cushingov syndróm a nedostatočnosť nadobličiek: vylepšený skríning pomocou automatického imunotestu. Eur J Endocrinol. 2012; 166 (4): 613-8