# EULAR20. Avacopan, podávaný namiesto prednizónu pri ANCA-pozitívnej vaskulitíde: udržateľná miera remisie a lepší bezpečnostný profil

Avacopan, nová molekula, ktorá účinkuje inhibíciou aktivácie komplementového systému pri perorálnom podaní, sa ukázala ako účinná pri liečbe vaskulitídy pozitívnej na ANCA (neutrofilná cytoplazmatická protilátka). Výsledky štúdie ADVOCATE boli predstavené na výročnom stretnutí Európskej ligy pre boj proti reumatizmu (EULAR) 2020, ktoré sa koná online.

namiesto

Fáza III, dvojito zaslepená klinická štúdia ADVOCATE skúmala 331 pacientov, u ktorých boli predtým diagnostikované dva typy vaskulitídy: granulomatóza s polyangiitídou (Wegenerova granulomatóza) alebo mikroskopická polyangiitída, ktorá predstavila navyše, anti-proteinázové 3 (c-ANCA) alebo anti-myeloperoxidázové (p-ANCA) protilátky. Účastníci zahrnutí do štúdie boli náhodne zaradení do jednej z dvoch testovacích alebo kontrolných skupín. Liečebné režimy pre dve vetvy štúdie boli nasledujúce:

  • Avacopan v kombinácii s rituximabom (RTX) alebo cyklofosfamidom (CYC), po čom nasleduje ošetrenie azatioprinom (AZA);
  • prednison v kombinácii s rituximabom (RTX) alebo cyklofosfamidom (CYC), po ktorej nasleduje liečba azatioprinom (AZA).

Štúdia LAWYERS: porovnanie avacopanu vs. prednizón 6 až 12 mesiacov po začiatku liečby vaskulitídou. Zdroj fotografií EULAR20

Koordinátor štúdie, profesor Dr. Peter A. Merkelová z oddelenia reumatológie University of Pennsylvania, USA, vysvetlil na konferenciách EULAR 2020 osobitosti a výsledky štúdie LAWYER:

„Štandardná indukčná liečba remisie pre ANCA + vaskulitídu zahŕňa zvýšené dávky glukokortikoidov v kombinácii s cyklofosfamidom alebo rituximabom. Kortikosteroidy sú však hlavnou príčinou postterapeutických komplikácií. ““.

Výsledky štúdie boli v prospech nahradenia liečby prednizónom v prospech avacopanu. Remisia ochorenia sa hodnotila po 26. a 52. týždni liečby pomocou skóre BVAS (Birmingham Vasculitis Activity Score) - ktoré kvantifikuje účinky vaskulitídy v rôznych orgánoch a systémoch (kožné, ORL, brušné, obličkové, pľúcne, srdcové atď.). ).

  • V 26. týždni mala skupina pacientov, ktorí dostávali avacopan, mieru remisie liečby prednizónom, s rozdielom v priemernom skóre BVAS o 3,4% v prospech avacopanu;
  • V 52. týždni účastníci, ktorí dostávali avacopan, hlásili významne vyššiu mieru remisie ako v skupine s prednizónom., s rozdielom v skóre BVAS 12,5% v prospech liečby avacopanom.

Zlepšenie skóre BVAS bolo v priemere o 3,4% vyššie v skupine s avacopanom v porovnaní s 52-týždňovou skupinou s prednizónom.

Priemerná miera remisie ochorenia po 52 týždňoch bola 65,7% v skupine s avacopanom, v porovnaní s 54,9% u pacientov liečených prednizónom.

Zmena skóre BVAS bola v priemere o 12,5% vyššia v skupine s avacopanom v porovnaní s 52-týždňovou skupinou s prednizónom.

Dr. Lindsay S. Lally, docentka a reumatologička v nemocnici pre špeciálnu chirurgiu, New York, USA zdôraznil význam výsledkov získaných v štúdii ADVOCATE pre lekársku prax u pacientov s vaskulitickým syndrómom.

„Údaje zo štúdie LAWYER predčili moje očakávania. Skutočnosť, že v 52. týždni existuje jednoznačná vyššia miera remisie, je sľubná. Nahradenie liečby kortikosteroidmi u pacientov s diagnostikovanou ANCA-pozitívnou vaskulitídou by odteraz mohlo zmeniť lekársku prax. Myslím si, že výsledky tejto štúdie FDA ľahko prijme. ““, hovorí doktorka Lally.

Bezpečnostný profil avacopanu bol hodnotený výpočtom skóre toxicity nazývaného Glucocorticoid Toxicity Index (GTI). GTI hodnotí zhoršenie systémových účinkov sekundárne po dlhodobej liečbe glukokortikoidmi, ako je iatrogénny diabetes, hypertenzia, obezita trupu alebo osteoporóza. V prvých 26 týždňoch liečby skupina liečená avacopanom hlásila priaznivé hodnoty pre cushingoidné vedľajšie účinky. Porucha funkcie obličiek tiež ukázala remisný jav v skupine s avacopanom zvýšením rýchlosti glomerulárnej filtrácie (GFR) po 52 týždňoch.

„Aj po 26 týždňoch liečby došlo u pacientov v remisii, ktorí dostávali avacopan, k neustálemu zlepšovaniu funkcie obličiek. V priemere sa RFG zvýšil o 7,3 ml/min na 1,73 m² u tých, ktorí dostávali avacopan, oproti 4,1 ml/min na 1,73 m² v skupine s prednizónom. “, vysvetľuje doktorka Merkelová.

Podiel vedľajších účinkov bol u oboch skupín účastníkov podobný. Aj keď vedľajšie účinky boli hlásené asi u štvrtiny pacientov, a to u tých, ktorí boli liečení avacopanom, aj u tých, ktorí dostávali kortikosteroidy., percento život ohrozujúcich udalostí bolo vyššie u osôb s prednizónom (80,5% v porovnaní so 66,3%).

O ANCA-pozitívnej vaskulitíde

Vaskulitída s neutrofilné anti-cytoplazmatické protilátky (ANCA) predstavuje systémovú, primárnu vaskulitídu, ktorá postihuje hlavne stredné a malé tepny. Najznámejšie vaskulitídy v tejto kategórii sú granulomatóza s polyangiitídou (GPA, predtým známa ako Wegenerova granulomatóza) a mikroskopická polyangiitída (MPA). Tieto patológie pozostávajú hlavne zo zápalu malých krvných ciev. Všeobecne ovplyvňujú GPA a MPA malé cievy v obličkách, pľúcach a rôznych ďalších orgánoch, sú veľmi heterogénne choroby, ktoré sa u každého človeka prejavujú odlišne. Zvažujú sa obe choroby zriedka, s odhadovanou prevalenciou na celom svete 23 - 160 prípadov na milión.

Patofyziologický proces poškodenia endotelového tkaniva pri ANCA pozitívnej vaskulitíde. Upravené z chrbtice kĺbových kostí.

Patofyziológia arteriálneho zápalového procesu zahrnuje aktiváciu neutrofilov generovaných protilátkami ANCA a ich následnú adhéziu k vaskulárnemu endotelu. Ich degranulácia spôsobuje poranenie endotelových buniek v cieve. Aj keď spočiatku etiopatogenéza zápalového procesu nezahŕňala úlohu aktivácie systému komplementu, komplexu plazmatických proteínov s úlohou vrodenej imunity, nedávne štúdie ukazujú účasť komplementu na vaskulárnom zápale pri ANCA-pozitívnej vaskulitíde.

Systém komplementu je kaskáda proteínov, ktoré sú súčasťou vrodeného imunitného systému: zvyšuje za fyziologických podmienok schopnosť protilátok a fagocytárnych buniek eliminovať mikroorganizmy a upravené bunky tela. Selektívnou antagonizáciou receptora pre jeden z konečných produktov aktivovaného komplementu blokuje avakopán zápalovú kaskádu a znižuje stres na endotelových bunkách. Avacopan bol FDA označený za liek na ojedinelé ochorenia, indikované pri liečbe zriedkavých chorôb.

V roku 1983 americký kongres schválil oficiálny dokument, ktorý bol dôležitým východiskom pre výskum zriedkavých chorôb - Zákon o liekoch na ojedinelé ochorenia. Poskytoval výrobcom ochranu pred konkurenciou, mechanizmy rýchleho hodnotenia FDA a finančné výhody. V USA malo 56% liekov schválených v roku 2018 status lieku na ojedinelé ochorenia.