Familiárna hypercholesterolémia

Vývoj v diagnostike a liečbe

Familiárna hypercholesterolémia: vývoj v diagnostike a liečbe

Klose, Gerald; Laufs, Ulrich; March, Winfried; Windler, Eberhard

Pozadie: Familiárna hypercholesterolémia (FH) je vrodená porucha metabolizmu lipidov, ktorá sa vyznačuje výrazným zvýšením hladiny LDL (lipoproteínu s nízkou hustotou) v plazme od detstva a skorými prejavmi srdcových chorôb. S odhadovanou mierou prevalencie najmenej 1: 500 v Nemecku je FH jednou z najbežnejších genetických porúch.

Metóda: výberový výskum literatúry

Výsledky: FH je v Nemecku nedostatočne diagnostikovaná a nedostatočne liečená. Klinická diagnóza sa stanovuje so zvýšeným LDL cholesterolom (> 190 mg/dl, 4,9 mmol/l), pozitívnou rodinnou anamnézou hypercholesterolémie a predčasných srdcových chorôb alebo s dôkazom xantómov. Zlatým štandardom je identifikácia základného genetického defektu, ktorý je úspešný na 80% a umožňuje rodinné vyšetrenie. Na základe pozorovacích štúdií je cieľom liečby zníženie LDL cholesterolu o viac ako 50% alebo LDL cholesterolu Záver: Familiárna hypercholesterolémia je bežné ochorenie a dá sa ľahko a spoľahlivo diagnostikovať klinicky aj molekulárne. Včasná diagnóza a dôsledná liečba môžu znížiť riziko aterosklerózy u heterozygotných pacientov na úroveň bežnej populácie.

Familiárna hypercholesterolémia (FH) je charakterizovaná vrodenými poruchami pri odbúravaní lipoproteínov s nízkou hustotou (LDL). Klinicky sú predčasné aterosklerotické choroby pôsobivé. FH ilustruje kauzálny vzťah medzi zvýšeným LDL cholesterolom (LDL-C) a vaskulárnymi ochoreniami (1, 2). Rozsah, načasovanie a frekvencia klinických komplikácií sa líšia a súvisia so závažnosťou molekulárneho defektu a ďalšími rizikovými faktormi (3). Výskum na FH viedol k objavu LDL receptora (LDL-R) a položil základy pre vývoj inhibítorov HMG-CoA reduktázy (statíny) (4–6).

Vo väčšine európskych krajín a pravdepodobne aj v Nemecku je FH diagnostikovaná iba v 15% prípadov, zvyčajne až po srdcovom infarkte v mladom veku alebo v prípade rodinnej anamnézy infarktu myokardu (7, 8). Neexistujú žiadne štúdie o miere prevalencie u reprezentatívnej nemeckej populácie. Pre nemeckú populáciu sa predpokladá heterozygotná frekvencia FH (heFH) 1: 500 (tabuľka 1). Údaje z Dánska a Nórska naznačujú ešte vyššiu mieru prevalencie 1: 200 až 1: 300 (9, 10). U niektorých populácií je miera prevalencie extrémne vysoká v dôsledku účinkov zakladateľa (akumulácia genetickej odchýlky v izolovanej populácii) (11–15).

Znížením LDL-C sa dá účinne znížiť obzvlášť vysoké riziko spôsobené jeho úrovňou a expozíciou z detstva. Z toho vyplýva potreba diagnostiky a liečby čo najskôr (16–19). Nové poznatky o diagnostike a terapii FH si vyžadujú aktualizáciu, pretože ani v nedávnych pokynoch (20–22) sa primárne, t. J. Vrodené metabolické poruchy lipidov, ako je FH, podrobne nezaoberajú. V súčasných usmerneniach USA k liečbe znižujúcej hladinu cholesterolu sú genetické poruchy metabolizmu lipidov vylúčené (23).

FH je autozomálne dominantná porucha metabolizmu lipidov. V 85–90% prípadov je založená na mutácii génu pre LDL receptor (LDL-R) (1, 2). Zníženie počtu alebo narušenie funkcie LDL-R inhibuje absorpciu a rozklad LDL a následne zvyšuje syntézu cholesterolu v pečeni (4, 5, 25). To vedie k značnému zvýšeniu LDL-C v plazme a extraplazmatických usadeninách. V mutačných databázach (napr. [email protected]/ldlr/LOVDv.1.1.0/) je v súčasnosti uvedených viac ako 1700 mutácií LDL-R.

Okrem mutácií LDL-R môžu spôsobiť zvýšenie LDL-C aj genetické poruchy apolipoproteínu B-100 a proteázy PCSK9 (proproteín konvertáza subtilizín/kexín typu 9) (25).

Tri známe príčiny FH sú fenotypicky, to znamená, že klinicky nie sú jasne rozlíšiteľné. Preto vznikol pojem autozomálna dominantná hypercholesterolémia (ADH) (1, 2, 26). V tomto prehľade sa používa synonymný konvenčný pojem FH. Toto je potrebné odlíšiť od zriedkavej autozomálne recesívnej hypercholesterolémie, za ktorú sú zodpovedné dve defektné alely adaptačného proteínu LDL-R 1 (LDLRAP1) (26).

Heterozygotní pacienti s FH vykazujú zvýšenie LDL-C zo 190 na> 450 mg/dl (4,9 na> 10,3 mmol/l) (tabuľka 1) (27). Homozygotné prenášače znakov môžu mať LDL-C od 400 mg/dl (10,3 mmol/l) do> 1 000 mg/dl. Dichotomická klasifikácia podľa rozsahu hypercholesterolémie na heterozygotnú (heFH) alebo homozygotnú FH (hoFH) sa z molekulárneho genetického hľadiska často neuplatňuje, pretože fenotypicky „homozygotní“ zvyčajne nesú dve rôzne mutácie, t. J. Kombinované heterozygotné nosiče.

Prognózu pacienta určujú predčasné, najmä koronárne prejavy aterosklerotických plátov. Najmä v prípade hoFH môže byť za zlú prognózu zodpovedná supravalvulárna alebo chlopňová aortálna stenóza s možným postihnutím koronárnej ostie (28–30). Šľachy a kožné xantómy sú typické zvonka viditeľné príznaky abnormálneho ukladania cholesterolu (obrázok 1). Uprednostňovanými miestami pre šľachovité xantómy sú achillove šľachy a šľachy extenzorov kĺbov prstov, menej často šľachy patelární a triceps. V homozygozite sú kožné xantómy tiež charakteristické pre gluteálnu oblasť (obrázok 2), v oblasti lakťov, interdigitálne alebo prepatelárne.

Cholesterolové usadeniny vo forme xantelasmy a vývoj arcus corneae pred 45. rokom života sú bežnejšie, ale menej špecifické (31). Boli popísané artropatie vyvolané vyzrážaním kryštálov cholesterolu v synoviálnej tekutine (32–34).

Pri homozygotných FH sú smrteľné infarkty možné už v ranom detstve.

Vek nástupu kardiovaskulárnych komplikácií u heterozygotných FH sa môže veľmi líšiť. Skorý prejav je možný od 30. roku života alebo dokonca pred ním, ak sú prítomné ďalšie rizikové faktory, ako je zvýšený lipoproteín (a) (Lp [a]) alebo nízky HDL cholesterol. Kardiovaskulárne komplikácie sa však môžu prejaviť až od 50. roku života alebo vo vyššom veku, alebo existuje klinická inparparita (35, 36).

Z mier výskytu udalostí ICHS súvisiacich s mutáciami medzi 8,1% a 14,4% v porovnaní s 3,4% u nedotknutých príbuzných sa dospelo k 8-násobnému zvýšeniu rizika (37). Pacienti s FH s xantómami majú trojnásobne vyššie riziko ICHS ako tí bez xantómov (38). Odhaduje sa, že asi u 20% pacientov s FH sa počas života nevyvinie symptomatické ochorenie koronárnych artérií, pravdepodobne kvôli zdravému životnému štýlu a/alebo geneticky podmieneným ochranným faktorom a pod vplyvom konkurenčných príčin smrti (16).

V minulosti boli informácie o miere prevalencie a prognóze UAS často založené na algoritmoch s klinickými kritériami, napríklad podľa registra Simona Broome alebo holandskej siete lipidových kliník (27).

Na základe týchto kritérií sa v praxi (graficky) osvedčil nasledujúci postup:

Základom diagnózy je stanovenie LDL-C. Pri hladine LDL-C> 190 mg/dl (4,9 mmol/l) sa má zvážiť FH u detí do 16 rokov s hodnotou LDL-C> 155 mg/dl (4,0 mmol/l). Dodatočná prítomnosť šliachových xantómov alebo arcus corneae mladších ako 45 rokov zvyšuje pravdepodobnosť FH.
Druhý krok je rodinná anamnéza. Pri identifikácii členov rodiny prvého stupňa s LDL-C> 190 mg/dl (4,9 mmol/l) alebo predčasnou ICHS (ženy (tabuľka 2) (e20 - e22)).

Počiatočný úspech výmeny plazmy pri hoFH viedol k vývoju metód mimotelového liečenia pre selektívnu elimináciu LDL. S pribúdajúcimi skúsenosťami sa indikácia liečby rozšírila o pacientov s heFH a vysoko rizikových pacientov, ktorí nedosiahli cieľovú hodnotu LDL cholesterolu (e23 - e29). Z randomizovaných kontrolovaných štúdií nie sú dôkazy o prínose liečby. Pravdepodobný predpoklad účinnosti lipidovej aferézy je založený na klinickom pozorovaní a retrospektívnom porovnaní výskytov udalostí pred a po začatí liečby pravidelnou aferézou.

Predpokladom pre prevzatie nákladov je zdokumentovaná maximálna diétna a liečebná terapia LDL cholesterolu po dobu 12 mesiacov bez dostatočného zníženia. Lipidová aferéza sa uskutočňuje najmenej v dvojtýždňových, väčšinou týždenných intervaloch, a vedie k zníženiu LDL-C a Lp (a) o viac ako 50% v porovnaní s pôvodnou hodnotou. Akútne vedľajšie účinky môžu zahŕňať pokles krvného tlaku, bolesti hlavy, únavu, závraty a závraty s frekvenciou až 3% (e26). Možné sú aj komplikácie v miestach vpichu ciev (skrat) a dlhodobá anémia z nedostatku železa. Alergické reakcie, hemolýza a šok boli hlásené ako závažnejšie nežiaduce účinky. Systematicky zaznamenané informácie o frekvencii a závažnosti nežiaducich udalostí postupov chýbajú a očakávajú sa od údajov registra (e29).

Predtým, ako boli k dispozícii dnešné liečebné opatrenia, prichádzalo do úvahy vytvorenie ileálneho bypassu. Princípom účinku je prerušenie enterohepatálnej cirkulácie žlčových kyselín (e30). Dôkazom jeho klinického prínosu v štúdii POSCH je skorý dôkaz účinnosti znižovania LDL-C (e31). Vytvorenie portokaválneho skratu je historické (e32). Opätovné získanie funkcie LDL-R v inak refraktérnom HoFH transplantáciou pečene bolo opísané ako úspešné u jedného pacienta (e33).

Nedosiahnutie cieľových hodnôt, nekompatibilita alebo nerealizovateľnosť momentálne dostupných terapií oprávňuje hľadať ďalšie možnosti liečby (e34 - e45). Patrí sem inhibítor mikrozomálneho proteínu na prenos triglyceridov (MTP) - lomitapid, ktorého schválenie EMA je obmedzené na hoFH kvôli zvýšeniu hepatocelulárneho tuku so zvýšenými transaminázami (e35).

S antisense oligonukleotidom Mipomersen, ktorý je schválený FDA, ale nie EMA, sa dosahuje 49% zníženie LDL-C blokovaním mediátorovej RNA pre apolipoproteín B-100, dokonca aj v hoFH (e36 - e38).

Špeciálne očakávania smerujú k inhibícii serínovej proteázy PCSK9 (e39, e41 - e45), ktorej atraktívnosť vyplýva z pozorovania, že nosiče mutácií straty funkcie PCSK9 v porovnaní s normálnou populáciou majú od narodenia nižší LDL cholesterol. a majú výrazne nižšie riziko kardiovaskulárnych príhod (e40). Dobrá tolerancia a lipidová účinnosť monoklonálnych protilátok vo FH opísaná v štúdiách fázy 2 sú potvrdené aj v súčasných štúdiách fázy 3 (e44, e45).

Prof. March je spoločníkom v spoločnosti Synlab Holding GmbH. Získal poplatky za konzultačné činnosti, úhradu konferenčných poplatkov, cestovné a ubytovacie náklady a poplatky za prípravu vedeckých školení od spoločností Amgen Germany, Aegerion Pharma, Merck Sharp, Dohme Germany, Roche, Sanofi-Aventis a Pfizer.

Prof. Klose dostal honoráre za konzultácie od spoločností Amgen, Sanofi, MSD, Genzyme a BMS. Boli mu preplatené poplatky za účasť na konferenciách, ako aj cestovné a ubytovacie náklady od spoločností Sanofi a MSD. Dostal poplatky od MSD a BMS za prípravu vedeckých školení pre pokročilých.

Laufs dostal honoráre za konzultácie od spoločností Amgen, Sanofi, MSD a Roche. Od spoločnosti MSD dostal náhradu za účastnícke poplatky za konferencie a cestovné náklady a náklady na ubytovanie.

Prof. Windler vyhlasuje, že nejde o konflikt záujmov.

Rukopisné dáta
predložené: 25. októbra 2013, revidovaná verzia akceptovaná: 21. marca 2014

Adresa autora
Prof. Dr. med. Gerald Klose
Prax pre vnútorné lekárstvo, gastroenterológia,
Kardiológia a preventívna medicína
Dr. T. Beckenbauer a S. Maierhof
Am Markt 11, 28195 Bremen
[email protected]

Ako citovať
Klose G, Laufs U, March W, Windler E: Familiárna hypercholesterolémia: vývoj v diagnostike a liečbe. Dtsch Arztebl Int 2014; 111: 523-9.
DOI: 10.3238/arztebl.2014.0523