Fanconiho syndróm

Fanconiho syndróm je stav proximálnych renálnych tubulov, ktorý spôsobuje stratu aminokyselín, glukózy, fosfátov, kyseliny močovej, hydrogenuhličitanov v moči. U pacienta sa prejavuje rastový deficit, u dospelých sa vyskytuje polyúria, polydipsia, dehydratácia, rachitída (u detí), osteoporóza a osteomalácia. Pacient má tiež stratu minerálnych solí v moči, biochemicky s hypokaliémiou, metabolickou acidózou, hyperkalciúriou, albuminúriou.

fanconiho

patofyziológia

Na úrovni proximálnej stočenej trubice sa reabsorbuje väčšina fyziologicky filtrovaných látok: albumín, aminokyseliny, glukóza, hydrogenuhličitan, sodík, chlór, fosfát, kyselina močová. Tieto reabsorpčné procesy sa uskutočňujú endocytózou sprostredkovanou megalín/kubilínovými proteínmi a transportérmi závislými od sodíka. Proces endocytózy je veľmi dôležitý pre reabsorpciu a pre degradáciu proteínov, ktoré prechádzajú cez bariéru glomerulárnej filtrácie. Proteíny, ktoré prechádzajú glomerulárnym filtrom (albumín, proteíny s nízkou molekulovou hmotnosťou, hormóny, proteíny viažuce sa na vitamíny), sú z luminálnej membrány reabsorbované procesmi endocytózy sprostredkovanými megalínom a kubilínom (receptory zapojené do procesu endocytózy). Komplex proteín-receptor sa potom začlení do endozómu. K disociácii proteínového receptora dochádza v endozóme. Receptor sa recykluje na ľahkú membránu a reabsorbované produkty sa spracujú na lyzozómy. Táto disociácia receptora z produktu reabsorpcie sa uskutočňuje v kyslom prostredí v závislosti od koncentrácie H + a Cl- v endozóme, koncentrácie udržovanej H + ATPázou (protóny) a chlórovým kanálom ClC-5.

Zmena procesu endocytózy ovplyvňuje recykláciu transportných proteínov (megalín a kubilín) do luminálnej membrány a spôsobuje zníženie reabsorpcie. V moči sa tak stratí významné množstvo albumínu, proteínov s nízkou molekulovou hmotnosťou a elektrolytov. Kadmium inhibuje protónovú ATPázu a mitochondrie a vytvára Fanconiho syndróm. Folimicín, ďalší inhibítor protónovej ATPázy, zabraňuje reabsorpcii albumínu z proximálnej stočenej trubice. U Dentovej choroby, stavu charakterizovaného poruchou kanálu chlóru ClC-5, sa vyskytujú prejavy podobné prejavom pri Fanconiho syndróme, sekundárne po zmene procesu recyklácie megalínu v luminálnej membráne. Megalín sa nachádza v analýze normálneho moču. U pacientov s Dentovou chorobou alebo u pacientov s Loweovým syndrómom chýba v moči megalín.

Reabsorpcia rozpúšťadiel (glukóza, fosfáty, aminokyseliny, hydrogenuhličitan) z proximálnej spletitej trubice sa dosahuje membránovým transportným systémom, ktorý je závislý od Na +, mitochondriálnej energie a ATPázy Na + a K + v bazálnej membráne. Ak dôjde k zmene výroby energie potrebnej na prevádzku týchto čerpadiel, je ovplyvnený transport na úrovni proximálnej stočenej trubice.

Aj keď tieto dve obličky vážia menej ako 1% svojej telesnej hmotnosti, v kľude spotrebujú 10% svojej celkovej energie. Väčšina energie sa používa v proximálnej stočenej trubici pri transportných procesoch. Keď sa vyskytnú poruchy generovania energie, je transport reabsorpčných produktov zmenený v proximálnej stočenej trubici, čo je jav, ktorý určuje Fanconiho syndróm charakterizovaný stratami aminokyselín, glukózy, fosfátu, bikarbonátu, kyseliny močovej v moči.

Etiológia

Fanconiho syndróm je troch typov: dedičný, získaný a produkovaný exogénnymi látkami.
Dedičný typ je dôsledkom vrodených metabolických abnormalít. Získaná forma je určená imunitnými reakciami, nefrotickým syndrómom alebo akumuláciou abnormálnych proteínov. Exogénne látky zodpovedné za Fanconiho syndróm sú: lieky, chemikálie, ťažké kovy.

Dedičný Fanconiho syndróm

Choroba zubov

Loweho syndróm (OCRL okulo-cerebro-renálny syndróm)

Mitocondriopatii

Cystinóza

galaktozémia

Dedičná intolerancia fruktózy

Ochorenie na ukladanie glykogénu typu I (von Gierke)

Fanconi-Bickelov syndróm

Tyrozinémia I.

Wilsonova choroba

Je to autozomálne recesívny stav, pri ktorom je zmenený metabolizmus medi Cu. Ovplyvnené sú početné orgány. Je ovplyvnené žlčové vylučovanie Cu a väzba na ceruloplazmín, čo spôsobuje poškodenie pečene, degeneráciu neurónov.
Približne 40% pacientov má poškodenie pečene, 40% extrapyramídové prejavy, 20% pacientov s poruchami správania a duševnými poruchami.
Nadmerná akumulácia Cu v obličkách vedie k renálnej tubulárnej dysfunkcii. Prejavy Fanconiho syndrómu sa u týchto pacientov vyskytujú pred hepatálnymi príznakmi. Predstavujú glukozúriu, aminoacidúriu, hypofosfatúriu, hyperurikozúriu, proteinúriu. Môžu mať tiež rachitídu, osteomaláciu, hyperkalciúriu, obličkové kamene, nefrokalcinózu.
Cieľom terapie je odstrániť Cu z tela pomocou chelátorov Cu (D-penicilamín) a vyhnúť sa potravinám obsahujúcim Cu: čokoláda, orechy, huby, pečeň.

Získaný Fanconiho syndróm

Nefrotický syndróm je spojený s Fanconiho syndrómom. Segmentálna glomeruloskleróza môže spôsobiť nefrotický syndróm.
Imunitné alebo hematologické stavy sú spojené s proteinúriou: mnohopočetný myelóm, Sjӧgrenov syndróm, amyloidóza. V počiatočnej fáze mnohopočetného myelómu majú pacienti narušené proximálne renálne tubuly, ktoré spôsobujú Fanconiho syndróm. U pacientov so Sjӧgrenovým syndrómom (ochorením spojivového tkaniva) sa objavuje proteinúria a 4% z nich majú Fanconiho syndróm.
Akútna tubulo-intersticiálna nefritída s uveitídou je imunitný stav, pri ktorom sa u pacientov prejavuje asténia, malátnosť, strata hmotnosti, smäd, Fanconiho syndróm. Liečba kortikosteroidmi zmierňuje obličkové a očné príznaky.
Pri intersticiálnej autoimunitnej nefritíde a membránovej nefropatii majú pacienti deficit rastu, tubulárne poškodenie obličiek vedúce k proteinúrii a Fanconiho syndróm.

Fanconiho syndróm produkovaný exogénnymi látkami

Mnoho liekov a rastlín vylučovaných obličkami je zodpovedných za Fanconiho syndróm. Takto expirovaný tetracyklín, aminoglykozidy, salicyláty, kyselina valproová a čínske byliny môžu zmeniť obličkový filter. Aminoglykozidy (antibiotiká) znižujú reabsorpciu glukózy. Salicyláty menia mitochondriálnu funkciu buniek proximálneho tubulu. Kyselina valproová spôsobuje abnormality transportu v proximálnych tubulárnych bunkách po poškodení mitochondriálneho dýchacieho reťazca. Čínske byliny obsahujú kyselinu aristologickú, ktorá spôsobuje poškodenie proximálnych tubulov.

Chemoterapeutiká spôsobujú tubulárnu a glomerulárnu renálnu dysfunkciu vrátane Fanconiho syndrómu. Nefrotoxicita týchto liekov je závislá od dávky a niekedy je nezvratná. Chlóracetaldehyd (metabolit ifosfamidu) inhibuje endocytózu v proximálnych tubulárnych bunkách. Cisplatina znižuje reabsorpciu glukózy a mnohých aminokyselín. Imanitib mezylát používaný pri liečbe chronickej myeloidnej leukémie indukuje Fanconiho syndróm.
Inhibítory nukleotidovej reverznej transkriptázy používané pri liečbe HIV (adefovir, cidofovir, tenofovir) spôsobujú Fanconiho syndróm, diabetes insipidus, akútne zlyhanie obličiek.
Ťažké kovy: olovo, kadmium, ortuť, chróm, platina sú pri nízkych dávkach veľmi toxické. Oblička je hlavným postihnutým orgánom. Po otrave olovom pretrvávajú aninoacidúria a glykozúria takmer 13 rokov.

Klinické vyšetrenie

Rastový deficit je spoločným znakom detí s Fanconiho syndrómom. Vyskytuje sa v dôsledku podvýživy, hypokaliémie, hypofosfatémie a metabolickej acidózy. Nedostatok draslíka zanecháva stopy na procese rastu, ktorý priamo súvisí s rastovým hormónom a inzulínom podobný rastový hormón (GH) (IGF-1), ktorých koncentrácie klesajú. Hypokaliémia mení chuť do jedla a spôsobuje podvýživu. Metabolická acidóza inhibuje expresiu receptorov GH a IGF-1. Hypofosfatémia ovplyvňuje kosti a spôsobuje krivicu a rastový deficit. Pacienti majú bolesti kostí a kĺbov.

Polyúria, polydipsia a dehydratácia sú bežné u pacientov s Fanconiho syndrómom. Polyúria je spôsobená osmotickou diurézou. U detí vo veku 6 - 12 mesiacov s Fanconiho syndrómom sa objavuje opakovaná akútna horúčka, ktorá spôsobuje dehydratáciu.

Laboratórne vyšetrenia

U pacientov s Fanconiho syndrómom je prítomná aminokyselina. Približne 95-99% aminokyselín sa reabsorbuje v proximálnej stočenej trubici.
Glukozúria sa vyskytuje pri Fanconiho syndróme po zníženej reabsorpcii glukózy. Denne sa v moči stratí 0,5-20 g glukózy v moči.
Hypofosfatémia vedie k rachitíde a osteomalácii ovplyvnením hydroxylácie vitamínu D3 v proximálnych tubulárnych bunkách.
Metabolická acidóza je druhoradá pri zmene reabsorpcie hydrogénuhličitanu, ktorá sa za fyziologických podmienok absorbuje v 85% na tejto úrovni.
Sodík a draslík sa stráca v moči. Hyponatrémia vyvoláva hypotenziu a dehydratáciu. Ťažká hypokaliémia môže spôsobiť smrť.
Hyperkalciúria sa vyskytuje v dôsledku defektnej endocytózy paratyroidného hormónu u pacientov s Dentovou chorobou.
Hyperurikozúria je prítomná. 90-95% kyseliny močovej je reabsorbovaných proximálne.
Proteinúria označuje stratu albumínu a gama globulínu v moči.

Liečba

Prvým krokom na začiatku liečby je stanovenie spúšťacieho činidla Fanconiho syndrómu.

Pri galaktozémii, dedičnej neznášanlivosti na fruktózu a tyrozinémii sa potraviny obsahujúce tieto prvky odstraňujú. Wilsonova choroba sa vyhýba potravinám bohatým na meď a podáva chelátory medi (D-penicilamín, trientín, tetratiomolybdenan amónny) a zinok.

Imunosupresívne lieky sa používajú na choroby imunitnej povahy (sjӧgrenov syndróm, TINU syndróm, autoimunitná intersticiálna nefritída, membránová nefropatia).

Pri proximálnej tubulárnej acidóze sa podávajú alkalizujúce látky (draselné soli, citrát, hydrogenuhličitan). Hydrogenuhličitan sodný, citrát, chlorid sú indikované na nedostatok sodíka a dehydratáciu, v závislosti od stupňa acidózy. Rehydratácia je nevyhnutná.

Profylaxia krivice a osteomalácie sa vykonáva pomocou 1,25-dihydroxy-vitamínu D3. Podáva sa tiež fosfát. Prevencia kostných deformít a zlomenín sa vykonáva pomocou vápnika, fosfátu a vitamínu D3. Pacientom s významným nedostatkom rastu sa podáva rastový hormón.