Farmakokinetika dávkovania liekov pri obezite PZ - Pharmazeutische Zeitung

Stefanie Paasch/Ľudia s obezitou majú nielen vyššie percento telesného tuku ako ľudia s normálnou hmotnosťou, ale aj väčší objem krvi. Toto je potrebné vziať do úvahy pri dávkovaní liekov, najmä ak majú úzke terapeutické rozpätie. Všeobecné vyhlásenia o úprave dávky sú ťažké alebo dokonca nemožné.

pharmazeutische

Zvyšovanie telesnej hmotnosti u obéznych ľudí nie je spôsobené iba vyšším podielom telesného tuku. Skôr hrá veľa jednotlivých komponentov spoločne, ktoré sú zodpovedné za zväčšujúce sa zobrazenie na váhe. Tuková hmota však musí hrať kľúčovú úlohu a rastie proporcionálne rýchlejšie ako ostatné faktory.

Kvôli vyššiemu percentuálnemu podielu telesného tuku musia kostrové svaly a kostra pri pohybe vykonávať viac práce, podobne ako pri silovom tréningu. Aby bolo možné naďalej niesť záťaž tela, vytvára sa viac svalovej hmoty. Okrem toho je stimulovaná tvorba osteoblastov, čo robí štruktúru kostnej štruktúry kompaktnejšou. Zvyšuje sa tiež objem krvi. Pretože okrem svalov a orgánov musí byť tukové tkanivo zásobované aj krvou a živinami, hoci tukové tkanivo je zásobované krvou menej dobre ako iné tkanivá (1).

Srdcový sval sa prispôsobuje zvýšeniu objemu krvi. Jeho hmotnosť sa zvyšuje, rovnako ako hmotnosť iných vnútorných orgánov. Vďaka novej formácii a zvýšeniu objemu buniek a súvisiaceho väčšieho povrchu, ktorý sa má dodať, sa zvyšuje aj intra- a extracelulárny objem.

Absorpcia takmer nezmenená

Zmenené telesné podmienky obézneho človeka naznačujú, že absorpcia liekov sa líši od absorpcie u ľudí s normálnou hmotnosťou. Existujú však štúdie, ktoré pri porovnaní týchto dvoch kolektívov ukazujú, že perorálny príjem liečivých látok, ktoré sa berú do úvahy, sa významne nelíši (2, 3).

Distribučný objem aktívnej zložky je do značnej miery určený jej fyzikálno-chemickými vlastnosťami. Distribučná rovnováha ďalej ovplyvňuje veľkosť tkaniva, permeabilitu a afinitu, ako aj väzbu na plazmatické bielkoviny. Koncentrácie albumínu u obéznych osôb a osôb s normálnou hmotnosťou sa navzájom významne nelíšia. Pokiaľ ide o kyslý α1-glykoproteín, marker nešpecifickej imunitnej obrany, existujú rôzne výroky o zníženom, rovnakom alebo zvýšenom podiele (1, 2, 3, 4). To však vo všeobecnosti nemá významný vplyv na koncentráciu účinnej látky.

Liečivé látky, ktoré majú prevažne lipofilné vlastnosti, sa distribuujú v tukovom tkanive, zatiaľ čo hydrofilné účinné látky sa hromadia vo vodných kompartmentoch. Riziko neprimeraných dávok účinných látok sa následne zvyšuje so zvyšujúcou sa obezitou. Zvýšená distribúcia lipofilných liečivých látok v tukovom tkanive vedie pri podaní štandardnej dávky k nízkej koncentrácii účinných látok v krvi. Rovnako sú krvné koncentrácie hydrofilných aktívnych zložiek v subterapeutickom rozmedzí, keď sa používajú dávky normálnej hmotnosti. Je za to zodpovedný zvýšený objem orgánov a svalov, ako aj vyššie percento vody v tele. V porovnaní s vplyvom tukového tkaniva je to menej, ale stále nie zanedbateľné (2).

Napríklad by malo byť upravené dávkovanie hydrofilných aminoglykozidov u obéznych ľudí. Zvýšený distribučný objem, ktorý sa má zohľadniť, je zahrnutý do výpočtu dávky so špecifickým korekčným faktorom. Na druhej strane, ak je výpočet založený na ideálnej hmotnosti, je dávkovanie príliš nízke. Pri súčasnom použití celkovej telesnej hmotnosti (TBW) je dávkovanie príliš vysoké a zvyšuje sa riziko nefro- a ototoxicity.

Heparín a ďalšie nízkomolekulárne heparíny sa distribuujú v krvnom objeme. Aj keď je absorpcia po subkutánnom podaní u obéznych ľudí znížená, tento účinok ešte nebol opísaný ako významný. Zvýšením dávky sa musí zohľadniť iba zvýšený distribučný objem. Napríklad enoxaparín sa má na profylaxiu podávať dvakrát denne namiesto raz denne (5, 6, 7). U nechirurgických pacientov je možná alternatívna dávka 0,5 mg/kg TBW jedenkrát denne (5).

"width =" 300 "height =" 194 "/>

Cytostatikum musí ísť do žily. To si vyžaduje dôkladnú prípravu aplikácie vyškoleným personálom.

Malé rozdiely v metabolizme liekov

Oxidačné, redukčné a hydrolýzne reakcie, ktoré prebiehajú vo fáze I biotransformácie, sú podobné u obéznych ľudí a ľudí s normálnou hmotnosťou alebo mierne zvýšené v prípade vyššej telesnej hmotnosti, čo však samo o sebe nie je dôvodom na úpravu dávkovania účinnej látky. Toto by sa však malo pamätať pri celkovom hodnotení pod vplyvom iných faktorov. Rozdiel možno pozorovať vo fáze II biotransformácie, najmä v glukuronidácii a sulfatácii. Oba sú zvýšené u obéznych ľudí, ale zdá sa, že iba zvýšenie glukuronidácie má značný rozsah (3).

Funkcia pečene nie je narušená napriek hromadeniu tuku v orgáne. V prípade tukovej pečene existuje jasná korelácia medzi funkčnými pečeňovými testami a kapacitou metabolizmu účinnej látky. Niektoré z enzýmov CYP vykazujú zmenenú aktivitu. Enzým CYP2E1 vykazuje zvýšený metabolizmus u obéznych pacientov, ktorý klesá s úbytkom hmotnosti (1, 3, 4).

Ďalej je potrebné brať do úvahy metabolickú aktivitu iných tkanív, najmä tukových tkanív. Glutatión-transhydrogenáza z bieleho tukového tkaniva je zodpovedná za štiepenie inzulínu. Toto je východiskový bod na vysvetlenie hyperinzulinémie u obéznych.

Všeobecné vyhlásenie o renálnom klírense u obéznych ľudí je veľmi ťažké. V niekoľkých štúdiách, ktoré na výpočet výsledkov použili klírens kreatinínu (CLcr), boli výsledky veľmi odlišné. Tieto rozdiely nie sú spôsobené iba skutočnosťou, že boli použité rôzne vzorce. Ďalším dôvodom je, že pri použití vzorca Cockcroft-Gault sa použil TBW alebo sa výsledok normalizoval pomocou TBW alebo chudej váhy (LBW). To výrazne mení výsledné hodnoty rýchlosti glomerulárnej filtrácie (GFR), ako uvádza Janmahasation et al. pomocou vzorca Cockcroft-Gault ukázal (8).

Demirovič a kol. preskúmať vplyv rôznych výpočtových vzorcov (Cockcroft-Gault, MDRD a Salazar-Corcoranov vzorec), ako aj použitie rôznych hmotnostných parametrov na CLcr. Porovnali vypočítané výsledky s výsledkami stanovenými experimentálne. Výsledok ukázal, že výpočet založený na LBW a FFW s Cockcroft-Gaultovou rovnicou ako jedinou metódou neviedol k významným rozdielom vo vzťahu k experimentálne určenému CLcr (9). Ostatné štúdie dospeli k rovnakým výsledkom (4, 10, 11), a preto možno zhrnúť, že na výpočet GFR u obéznych ľudí by sa mal použiť vzorec Cockcroft-Gault pomocou LBW.

Polčas eliminácie by sa nemal zanedbávať ako ďalšia farmakokinetická premenná. Závisí to tak od distribučného objemu, ako aj od renálneho klírensu. Podľa vyššie popísaných zmien je to u obéznych ľudí zvýšené alebo znížené v porovnaní s ľuďmi s normálnou hmotnosťou.

V súhrne možno povedať, že je potrebné kontrolovať dávky liekov u obéznych ľudí a individuálne kontrolovať úpravu dávky. To platí predovšetkým pre účinné látky s úzkym terapeutickým rozsahom, imunosupresíva, antibiotiká, chemoterapeutické látky, antikoagulanciá alebo lieky, ktorých farmakologický účinok nie je možné priamo merať ani hodnotiť. Na začiatku takejto liečby je preto vhodné vykonať terapeutické monitorovanie liečiva, kedykoľvek je to možné, aby sa zabránilo poddávkovaniu a predávkovaniu, zvýšila sa bezpečnosť liekovej terapie a zlepšila sa úspešnosť liečby. /

literatúry

  1. Cheymol G. Účinky obezity na farmakokinetiku. Clin Pharmacokinet 2000; 39 (3): 215-231.
  2. Lee JB, PharmD; P. Winstead S, PharmD; Cook AM, UK Health Care, Department of Pharmacy, University of Kentucky Pharmacokinetic Alterations in Obesity Orthopedics 2006; 29 (11): 984.
  3. Blouin RA, Warren GW. Farmakokinetické hľadiská pri obezite. Journal of Pharmaceutical Science 1999; 88: 1-7.
  4. Hanley MJ, Abernethy DR, Greenblatt DJ. Vplyv obezity na farmakokinetiku liekov u ľudí. Clin Pharmacokinet 2010; 49 (2): 71-87.
  5. Rondina MT, Wheeler M, Rodgers GM, Draper L, Pendleton RC. Dávkovanie enoxaparínu podľa hmotnosti na profylaxiu VTE u morbidne obéznych, medicínsky III pacientov. Výskum trombózy 2010; 125: 220-223.
  6. Rowan BO, Kuhl DA, Lee MD, Tichansky DS, Madan AK. Hladiny anti-Xa u pacientov s bariatrickou chirurgiou, ktorí dostávajú profylaktický enoxaparín. Chirurgia obezity 2008; 18: 162-166.
  7. Simone EP, Madan AK, Tichansky DS, Kuhl DA, Lee MD. Porovnanie dvoch režimov dávkovania nízkomolekulárnych heparínov u pacientov podstupujúcich laparoskopickú bariatrickú chirurgiu. Surg Endosc 2008; 22: 2392-2395.
  8. Janmahasatian S, Duffull SB, Chagnac A, Kirkpatrick CMJ, Green B. Chudá telesná hmotnosť normalizuje vplyv obezity na funkciu obličiek. Br J Clin Pharmacol 2008; 65 (6): 964-965.
  9. Demirovič J, Pai AB, Pai MP. Odhad klírensu kreatinínu u morbídne obéznych pacientov. Am J Health-Syst Pharm 2009; 66: 642-648.
  10. Duffull SB, Dooley MJ, zelená B, Poole SG, Kirkpatrick CMJ. Štandardný deskriptor hmotnosti na úpravu dávky u obézneho pacienta. Clin Pharmacokinet 2004; 43 (15): 1167-1178.
  11. Han PY, Duffull SB, Kirkpatrik CM. Dávkovanie pri obezite: jednoduché riešenie veľkého problému, Clin Pharmacol Ther 2007; 82: 505-508 v Hanley a kol., 2010, s. 77.
  12. Janmahasatian S, Duffull SB, Ash S, Ward LC, Byrne NM, Green B. Kvantifikácia chudej telesnej hmotnosti. Clin Pharmacokinet 2005; 44 (10): 1051-1065.

Stefanie Paasch, kvalifikovaná farmaceutka, Farmaceutická fakultná nemocnica Heidelberg, Im Neuenheimer Feld 672, 69120 Heidelberg, e-mail: stefanie.paasch (at) med.uni-heidelberg.de

  • K prehľadu farmácia.