Gén pre Alzheimerovu chorobu spúšťa skorý rozpad hematoencefalickej bariéry a hovorí o kognitívnom poklese

Aj keď vedci už dlho vedia, že apolipoproteín E4 je popredným genetickým rizikovým faktorom pre Alzheimerovu chorobu, už dlho sa nevie, ako presne spôsobuje stratu pamäti. Americkí vedci sa teraz domnievajú, že majú odpoveď.

Gén apolipoproteín E (ApoE) kóduje dôležitý lipidový nosičový proteín v mozgu, ktorý je k dispozícii v troch rôznych variantoch: ApoE2, ApoE3 a ApoE4. Rovnako ako takmer všetky gény, aj ľudia nesú dve kópie ApoE, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne varianty. V porovnaní s najbežnejším variantom ApoE3 ApoE4 významne zvyšuje riziko Alzheimerovej choroby: je 4-krát vyššie u ľudí s jednou kópiou ApoE4 a až 15-krát u ľudí s dvoma kópiami tohto variantu. U pacientov s Alzheimerovou chorobou, ktorí sú nositeľmi ApoE4, je pravdepodobnejšie, že sa u nich prejavia príznaky choroby skôr ako u nosičov iných variantov ApoE (1 ). Prečítajte si viac o tom v kapitole „Genetika“.

Táto takzvaná Alzheimerova choroba s neskorým nástupom je najbežnejšou formou demencie a vyznačuje sa extracelulárnou akumuláciou nesprávne poskladaného amyloidu-β (Ap) a intracelulárnou agregáciou proteínov tau za vzniku neurofibrilárneho tkaniva v mozgu. Dlhý čas sa predpokladalo, že variant génu ApoE4 podporuje akumuláciu Ap a tau, a tak prispieva k rýchlejšiemu nástupu Alzheimerovej choroby. Teraz je však zrejmé, že svoju úlohu zohrávajú aj ďalšie škodlivé procesy. Ukázalo sa, že zmeny v hematoencefalickej bariére (BBB) ​​sú skorými markermi tohto neurodegeneratívneho ochorenia. Stupeň poruchy BBB priamo koreluje so stupňom kognitívneho poškodenia, ale ktoré faktory sú zodpovedné za degradáciu, neboli doteraz známe. V súčasnosti pribúdajú dôkazy o tom, že ApoE4, hlavný genetický rizikový faktor pre Alzheimerovu chorobu, súvisí s rozkladom BBB ( 2 ).

Čo sa však presne stane s BBB a ako to súvisí s ApoE4 a akumuláciou A β a tau?

Aby sa uzavrela táto medzera vo vedomostiach, skúmala sa permeabilita BBB u zdravých jedincov a u pacientov s miernym kognitívnym poškodením a výsledky korelovali s ich stavom ApoE. Vedci zistili, že ľudia, ktorí boli kognitívne zdraví a nosili jednu alebo dve kópie variantu ApoE4, mali netesný BBB v hipokampe a parahippocampuse, oblastiach mozgu, ktoré hrajú úlohu pri formovaní pamäti a podieľajú sa na procesoch učenia. Tento únik BBB bol výraznejší u nositeľov ApoE4, ktorí utrpeli mierny kognitívny pokles. Na rozdiel od toho bol BBB neporušený u kognitívne zdravých používateľov ApoE3; bol netesný iba u používateľov ApoE3, ktorí už vykazovali kognitívne poruchy. Je pozoruhodné, že tieto účinky predchádzali akýmkoľvek známkam straty tkaniva v týchto postihnutých oblastiach mozgu, čo potvrdzuje, že porucha BBB je veľmi skorou udalosťou na začiatku neurodegenerácie, čo znamená, že integrita tejto dôležitej bariéry sa stratí skôr, ako sa zhorší poznávanie. ( 3 ).

Následné štúdie ukázali, že poškodenie BBB u nosičov ApoE4 súvisí s degeneráciou pericytu ( 2 ). Pericyty susedia s endotelovými bunkami, bunkami vnútorných stien ciev, a chránia tak mozgové kapiláry. Spravidla chránia integritu BBB tým, že zabraňujú prerušeniu spojenia medzi endotelovými bunkami, ktoré tvoria kapilárne steny ( 3 ). Táto deštrukcia pericytu bola nezávislá od akumulácie Ap a tau ( 2 ).

Mechanizmus poškodenia pericytmi je teraz tiež známy: tieto bunky vylučujú proteín ApoE4, ktorý aktivuje proteín cyklofilín A (CypA). To spúšťa následnú signálnu dráhu, ktorá zahŕňa aktiváciu zápalovej proteínovej matrixovej metaloproteinázy-9 (MMP9) v pericytoch a pravdepodobne aj v endotelových bunkách ( 4 ). To vedie k prerušeniu prechodov medzi susednými endotelovými bunkami, čo v konečnom dôsledku vedie k otvoreniu BBB v hipokampe a parahipokampe. Tento mechanizmus je znázornený na nasledujúcom obrázku (upravenom z odkazu 4):

skorý

Tieto pozorovania vrhajú nové svetlo na ApoE4, čo je v rozpore s rozšíreným názorom, že tento variant génu prispieva k Alzheimerovej chorobe samotnou podporou akumulácie Ap a tau.

Namiesto toho sa zdá, že nefunkčnosť BBB je zodpovedná za to, že nosiče ApoE4 sú náchylné na Alzheimerovu chorobu. To by zase vysvetľovalo, prečo majú nosiči ApoE4 horšiu prognózu po mozgovej príhode alebo traumatickom poranení mozgu ako nosiči iných variantov ApoE ( 5 ).

Je zaujímavé, že tieto skoré mechanizmy, ktoré spúšťajú kognitívne poruchy, sa medzi nosičmi ApoE4 a ApoE3 líšia. Je možné, že aktivácia signálnej dráhy CypA a poškodenie pericytov v nosičoch ApoE3 nemusia mať vplyv na kognitívne poruchy. Ale či už netesný BBB, ktorý je spôsobený faktormi nezávislými od pericytu, ako je poškodenie endotelových buniek Ap ( 6. ), prispieva k kognitívnym poruchám u nosičov ApoE3, zostáva nejasný. Otvorených zostáva aj veľa ďalších otázok, napríklad či a ako demontáž BBB vedie k kognitívnemu poškodeniu alebo či je to príčina alebo následok chorobného procesu. Úloha BBB v nosičoch ApoE2, ktorá sa v tejto štúdii neskúmala, tiež stále nie je známa. Výsledky výskumu však vrhajú viac svetla na pochopenie úlohy génu ApoE4. Včasnú diagnózu u ľudí s génom ApoE4 je možné stanoviť vyšetrením mozgových ciev a v ranom štádiu je možné uskutočniť individuálne terapeutické prístupy, aby bolo možné účinne čeliť predčasnému kognitívnemu poklesu.

Poškodenie pericytov, ktoré chránia mozgové kapiláry a utesňujú hematoencefalickú bariéru, vedie k poklesu poznania. U ľudí s variantom génu ApoE4 sa zdá, že tento rozpad hematoencefalickej bariéry sa urýchľuje zápalovou cestou. Toto poškodenie mozgových kapilár nastáva veľmi skoro, skôr ako dôjde k strate tkaniva v hipokampe a kognitívne schopnosti poklesnú. Tieto nové objavy môžu mať nádej na včasnú diagnostiku u vysoko rizikových pacientov prostredníctvom mozgových ciev, čo predstavuje sľubný prístup v boji proti predčasnému kognitívnemu poklesu.

  1. Yamazaki, Y., Zhao, N., Caulfield, T. R., Liu, C.-C. & Bu, G. (2019): Apolipoproteín E a Alzheimerova choroba: patobiológia a stratégie zamerania. Nature Rev. Neurol. 15, 501-518
  2. Montagne, A. a kol. (2020): ApoE4 vedie k dysfunkcii hematoencefalickej bariéry predpovedajúcej kognitívny pokles. Náture 581, 71-76
  3. Profaci, C. P., Munji, R. N., Pulido, R. S. & Daneman, R. (2020): Krvno-mozgová bariéra pre zdravie a choroby: dôležité nezodpovedané otázky. J. Exp. Med. 217, e20190062
  4. Ishii, M. & Iadecola, C. (2020): Lipidový nosič láme bariéru pri Alzheimerovej chorobe. Príroda 581, 31-3
  1. Mahley, R. W., Weisgraber, K. H. & Huang, Y. (2006): Apolipoprotein E4: Kauzálny faktor a terapeutický cieľ v neuropatológii vrátane Alzheimerovej choroby. Proc. Natl Acad. Sci. USA 103, 5644-5651
  2. Cortes-Canteli, M. & Iadecola (2020): Alzheimerova choroba a vaskulárne starnutie C. J. Am. Zb. Cardiol. 75, 942-951