Gény kontrolujú hmotnosť PZ - Pharmazeutische Zeitung
Vzniká v mozgu obezita? Komplexná sieť v centrálnom nervovom systéme reguluje stravovacie správanie a telesnú hmotnosť s veľkou presnosťou. Chyby v zodpovedných génoch môžu narušiť rovnováhu a viesť k vážnym následkom - v pravom slova zmysle. Aj deti v prvom roku života môžu byť masívne obézne.
Ľudia v priemyselných krajinách každý rok spotrebujú okolo 900 000 kilokalórií. Napriek tomu sa v tukovom tkanive ukladá iba minimálne množstvo. Vďaka jemnej kontrole zostáva telesná hmotnosť v priebehu rokov prekvapivo konštantná. Pre Dr. Heiko Krude z Centra pre detskú endokrinológiu na klinike Virchow v Berlíne je obezita neuroendokrinným ochorením; Vysvetlil to na workshope Danoneho inštitútu pre výživu koncom septembra v Mníchove.
Jack všetkých obchodov POMC
Pochopenie molekulárnych mechanizmov regulácie hmotnosti začalo asi pred piatimi rokmi klonovaním génu pre leptín. Hormón leptín sa produkuje periférne v tukovom tkanive a hlási stav energetických zásob do mozgu. Ak sa leptín viaže na špeciálne receptory v oblúkovom jadre hypotalamu, stimuluje to tvorbu POMC. Tento propiónový melanokortín je proteín dlhý 267 aminokyselín, ktorý je rozdelený na niekoľko peptidov v závislosti od aktivity endoproteáz (konvertáz) v rôznych oblastiach mozgu.
Výsledkom prekurzorového proteínu je adrenokortikotropný hormón (ACTH), b-endorfín a a-, b- a g-melanocyt stimulujúci hormón (MSH). Vďaka svojim produktom rozkladu hrá POMC úlohu vo funkcii kôry nadobličiek, pigmentácii kože, vnímaní bolesti a zápaloch.
Účinky melanokortínových peptidov sú sprostredkované piatimi receptormi spojenými s G-proteínom (MC-R). Teraz sa dokázalo, že na regulácii telesnej hmotnosti sa podieľajú najmä a-MSH a receptor melanokortínu-4 (MC4-R). Väzba signálov -MSH na MC4-R: „znížiť spotrebu energie“ a „zvýšiť spotrebu energie“.
Obézne a červené vlasy
Pozorovania dvoch detí na berlínskej klinike viedli k POMC. Obe deti mali veľkú nadváhu, mali červenkasté vlasy a nedostatok ACTH. Dôvodom bol závažný defekt v géne POMC, takže nemohol vzniknúť žiadny MSH, uviedol Krude. Melanokortínový receptor 1, ktorý je riadený α-MSH a ACTH, je dôležitý pre pigmentáciu kože a vlasov. Receptor MC2 je exprimovaný v nadobličkovej kôre a viaže ACTH. Okrem receptoru MC4 sa -MSH viaže na receptor MC3, ktorý sa podieľa na kardiovaskulárnej regulácii, a na receptor MC5, ktorý je exprimovaný v exokrinných žľazách, ako sú napríklad slzné žľazy. Táto kaskáda vysvetľuje, prečo má porucha iba v jednom géne toľko účinkov.
Medzitým boli tiež identifikovaní pacienti s genetickými poruchami, ktoré zhoršujú spracovanie POMC alebo tvorbu MC receptorov. Väčšina z týchto pacientov má vážnu nadváhu. Len pár obéznych ľudí si však dokáže poradiť zo „zlých génov“: iba asi 5 percent má také genetické chyby, uviedol Krude. Väčšina z nich je geneticky citlivá na tuky v našom prostredí.
Poškodenie v sieti
Na regulácii hmotnosti sa podieľa množstvo ďalších faktorov. Leptín nielenže aktivuje POMC, ale aj neuropeptid CART (prepis súvisiaci s kokaínom a amfetamínom), ktorý dopĺňa účinok POMC, a súčasne inhibuje peptidy NPY (neuropeptid Y) a AGRP (proteín príbuzný génom agouti). Aguti proteín antagonizuje a-MSH na receptore MC4; NPY zvyšuje chuť do jedla pomocou rôznych mechanizmov. Zistilo sa, že podobne pôsobiace peptidy MSH/CART a AGRP/NPY sú tvorené rôznymi neurónmi, ktoré sú navzájom prepojené.
Transkripčné faktory, ktoré sa tiež tvoria v týchto neurónoch, riadia expresiu génov. Zdá sa, že do regulácie POMC sú zapojené faktory ako SIM-1, TUBBY alebo HNLH-2. Poruchy na tejto druhej úrovni môžu tiež narušiť energetickú homeostázu. Mutácia génu SIM-1 bola nedávno opísaná u obézneho pacienta.
Ako však sieť ovplyvňuje energetickú bilanciu? Podľa Krudeho je isté, že neuróny nesúce receptor MC4 sa priamo podieľajú na regulácii štítnej žľazy. Aktivácia týchto receptorov stimuluje funkciu štítnej žľazy, čo zase zvyšuje metabolizmus. Málo sa však vie, ako sa príjem potravy spomaľuje.
Farmakologické zásahy do siete * sú možné na rôznych úrovniach, uviedol Krude. Ak sa do mozgu myší vstrekne antagonista MC4-R, hlodavce zožerú viac. Agonista inhibuje príjem potravy, aj keď myši predtým hladovali. U myší s defektným receptorom MC4 je podávanie MSH a analógov úspešné, hovorí Krude. Niekoľko veľkých farmaceutických spoločností v súčasnosti skúma stabilné a dobre tolerované analógy MSH, ktoré môžu prechádzať cez hematoencefalickú bariéru.
*) Receptory neuropeptidu Y ako cieľové štruktúry pre nové lieky boli podrobne predstavené v titulnom článku 24/2000.