hypercholesterolémia; 7 dôležitých pojmov pre lekársku prax; StetoscopCardio
Dr.Silviu Stanciu
Hypercholesterolémia je najbežnejšia forma dyslipidémie, ktorá sa vyskytuje v lekárskej praxi (hlavne nefamiliárna a familiárna heterozygotná forma), s veľkým epidemiologickým a sociálno-ekonomickým dopadom pri zvyšovaní rizika aterosklerózy a sekundárnych aterotrombotických kardiovaskulárnych príhod.
Európske pokyny zverejnené za posledných 7 rokov zásadným spôsobom zmenili riadenie dyslipidémií prehĺbením vzťahu medzi LDL a kardiovaskulárnym rizikom, pričom pacienti boli zaradení do kategórií kardiovaskulárneho rizika a podľa toho kalibrovali intenzitu liečby, pričom vychádzali z určitých terapeutických cieľov LDL- cholesterol (LDL-c).
Tiež nedávna implementácia inhibítorov PCSK9 v praxi prináša sériu odpovedí na otázky spojené s porozumením stále nižších a nižšie akceptovaných cieľov pre hladiny LDL-c a maximálna a významná redukcia absolútneho kardiovaskulárneho rizika sa nakoniec stáva konečným cieľom každej inovatívnej terapie.
Z množstva existujúcich pojmov v oblasti hypercholesterolémie som radšej predstavil niekoľko siedmich, ktoré by pomohli viac pochopiť lekársku prax súčasnosti a diskutovať o ich vlastnostiach tak, aby boli bližšie k územiu istôt za šedou zónou, inak dobre zastúpené. v priblíženom predmete.
- LDL a jeho účinky u pacientov s hypercholesterolémiou
- Lipidové frakcie, na ktorých záleží pri liečbe hypercholesterolémie nad hladinu LDL-cholesterolu
- Genetické formy hypercholesterolémie
- Genetika a kardiovaskulárny vplyv HF
- Profil pacienta vhodný pre PCSK9
- Intenzita liečby v primárnej a sekundárnej prevencii
- Existujúca lekárska zotrvačnosť pri dosahovaní terapeutických cieľov
1. LDL a jeho účinky u pacientov s hypercholesterolémiou
V roku 2017 Európska spoločnosť pre aterosklerózu dôslednou analýzou dôkazov predovšetkým z observačných epidemiologických štúdií, randomizovaných štúdií Mendelovho typu (hodnotenie genetického rizika) a randomizovaných intervenčných štúdií (hodnotenie účinnosti terapií znižujúcich lipidy) jednoznačne rozhodla o priamom vzťahu medzi LDL a ateroskleróza (obrázok 1). Ukazuje sa tiež, že tento kauzálny vzťah je určený intenzitou expozície (hladina LDL-c) a kumulatívnym účinkom trvania expozície a zníženie absolútneho rizika kardiovaskulárnych príhod moduláciou LDL-c závisí od počiatočného vypočítaného rizika, počiatočná hladina LDL-c (bazálna LDL), zníženie absolútneho LDL-c a trvanie liečby znižujúcej hladinu cholesterolu. Koncept terapeutických cieľov v primárnej prevencii, ale najmä v sekundárnej prevencii, je možné v praxi prehodnotiť a zjednodušiť implementáciou dôkazov, ktoré ukazujú, že každý milimol nízkych LDL-c znamená významné zníženie rizika kardiovaskulárnych príhod a prínos v prevencii. kardiovaskulárne aterosklerotické ochorenia by sa zosilnili včasným začatím hypocholesterolemických terapií.
Záverom možno povedať, že zníženie LDL-c je hlavným terapeutickým cieľom v praxi, ktorý preukázal proporcionálne zníženie kardiovaskulárneho rizika, a vývoj nových skóre rizika (napr. Genetické a zobrazovacie) by mohli byť užitočnými nástrojmi pri včasnej intervencii aj pri liečbe inými ako drogami. priame výhody pri sledovaní účinnosti terapií znižujúcich hladinu cholesterolu.
2. Lipidové frakcie, na ktorých záleží pri liečbe dyslipidémií nad LDL-c
Z množstva lipidových frakcií alebo lipoproteínov objavených a hodnotených v klinických štúdiách nad LDL-c sú pre lekársku prax zaujímavé tri frakcie, nad rámec LDL-c a celkového cholesterolu existuje odporúčanie určiť pred začatím liečby znižujúcej lipidy (triglyceridy)., Lp (a) lipoproteín a HDL-cholesterol (HDL-c).
TG je spojená s vysokými hladinami LDL (nízkymi a hustými) a nízkymi hladinami HDL-c, čo je zrejmejší vzťah u pacienta s metabolickým syndrómom a cukrovkou, ktorý sa v mnohých metaanalýzach považuje za nezávislý rizikový faktor pre kardiovaskulárne ochorenia, Túto skutočnosť nedávno potvrdili aj genetické štúdie.
Lp (a) možno považovať za nezávislý rizikový faktor pre aterosklerotické ochorenie, pričom štúdie dokonca podporujú kauzálny vzťah v patogenéze kardiovaskulárneho aterosklerotického ochorenia a aortálnej stenózy. Rutinné hodnotenie sa neodporúča u všeobecnej dyslipidemickej populácie, ale skôr u osôb s vysokým kardiovaskulárnym rizikom a rodinnou anamnézou predčasného aterotrombotického kardiovaskulárneho ochorenia.
HDL-c je ďalšou kontroverziou súčasnosti, pokiaľ ide o vzťah medzi vysokou plazmatickou hladinou a ochranou pred rozvojom aterosklerózy, ktorá sa ukazuje v mnohých pozorovacích štúdiách, že nízka plazmatická hladina úzko súvisí s kardiovaskulárnymi príhodami, a preto bol HDL-c zahrnuté do mnohých skóre hodnotenia rizika, vrátane skóre srdca. Nedávno genetické štúdie preukázali kauzálnu úlohu HDL-c pri ateroskleróze nie nízkymi plazmatickými hladinami, ale zmenenou kvalitou HDL-c (nefunkčné HDL). Posledné európske pokyny týkajúce sa riadenia dyslipidémie však neodporúčajú ciele HDL-c pri monitorovaní terapeutickej účinnosti.
Záverom možno povedať, že triglyceridy a Lp (a) sú frakciami prijatými v praxi nad rámec LDL-c v diagnostickom, prognostickom hodnotení a monitorovaní účinnosti liekov znižujúcich lipidy u pacientov s familiárnou a nefamiliárnou hypercholesterolémiou.
3. Genetické formy hypercholesterolémie
Existuje niekoľko foriem generovaných genetickou alteráciou metabolizmu lipidov a lipoproteínov, z ktorých má familiárna hypercholesterolémia (HF) vyššiu prevalenciu v bežnej populácii a zvýšené riziko predčasných kardiovaskulárnych príhod.
HF je zmena v génoch, ktoré riadia metabolizmus LDL, s výrazným následným zvýšením hladín LDL-c s priamym dopadom na genézu skorej aterosklerózy a riziko predčasného aterotrombotického ochorenia. Existujú dva typy HF v závislosti od distribúcie alel - familiárna hypercholesterolémia v homozygotnej forme (HFHo) a heterozygotná familiárna hypercholesterolémia (HFHe), pričom prvý má extrémnu hypercholesterolémiu so zrýchlenou aterosklerózou a druhý zvýšenú prevalenciu v bežnej populácii (1 z 500).
Pozitívna diagnóza SZ je založená na klinických príznakoch vyplývajúcich z ukladania cholesterolu v periférnych tkanivách (xantómy achilovej šľachy, xanthelazmy, rohovkový oblúk) v kontexte mladého pacienta so zvýšenými hladinami LDL-c, pričom na základe týchto kritérií je k dispozícii niekoľko skóre, vrátane genetických (napr. diagnostické kritériá siete Dutch Lipid Clinic Network).
Záverom možno povedať, že identifikácia pacientov s HF pomocou uvedených kritérií nie je vyčerpávajúca a vyžaduje skríning členov rodiny s dyslipidémiou, pričom štandardizácia skóre genetického rizika je kľúčom k pochopeniu a zachyteniu patogénnych väzieb vo vývoji kardiovaskulárnych príhod u týchto pacientov.
4. Genetika a kardiovaskulárny vplyv HF
U HF je mutácia v génoch, ktoré riadia aktivitu LDL receptorov, hlavným patogenetickým mechanizmom so zníženou schopnosťou v pečeni odstraňovať LDL z obehu endocytózou apo B-LDL receptorových komplexov. Väčšina pacientov (viac ako 90%) má alteráciu génu kódujúceho receptory LDL s priamym dôsledkom ich funkčnej nedostatočnosti, čo dokumentuje viac ako 1700 mutácií tohto génu. Niektorí pacienti (približne 5%) majú mutáciu v géne kódujúcom apoB a malá skupina populácie (približne 1%) je spojená s mutáciou génu proproteín konvertázy subtilizín/kexín typu 9 (PCSK9) s priamymi dôsledkami na recykláciu. LDL receptorov.
Ak zhrnieme, v dôsledku genetických mutácií môžeme identifikovať 5 hlavných mechanizmov v patogenéze KV:
- celková syntéza LDL receptora;
- membránové LDL receptory nedostatočne viažu LDL častice v dôsledku poruchy apo B alebo LDL receptora;
- zhoršená recyklácia LDL receptorov v dôsledku mutácie génu PCSK9;
- LDL receptory nie sú adekvátne transportované z endoplazmatického retikula do Golgiho aparátu, ich expresia je zmenená na bunkovej membráne;
- zmena LDL receptora LDL endocytózy so zníženou expresiou prídavného proteínu LDLRAP1.
Záverom možno konštatovať, že charakterizácia genetického profilu pacientov s HF by mohla mať hlavný vplyv na kardiovaskulárnu úmrtnosť tým, že zabráni nástupu a rýchlemu vývoju aterosklerózy včasným zahájením intenzívnej liečby znižujúcej lipidy, zameranej predovšetkým na genetickú moduláciu LDL.
5. Pacienti kandidáti na liečbu inhibítormi PCSK9
Inhibítory PCSK9 sú novou triedou liekov znižujúcich lipidy, ktoré spôsobujú prudké zníženie LDL-c s priaznivými účinkami na regresiu plakov ateroómu a významné zníženie kardiovaskulárnych príhod.
Podľa najnovšej adaptovanej príručky o používaní inhibítorov PCSK9 z roku 2017 existujú 3 hlavné kategórie pacientov, ktorí majú indikáciu pre túto terapeutickú triedu:
- pacienti so známym vysoko rizikovým kardiovaskulárnym aterosklerotickým ochorením, ktorí majú zvýšené hladiny LDL-c napriek maximálnej liečbe statínmi s/alebo bez ezetimibu;
- pacienti so známym vysokorizikovým kardiovaskulárnym aterosklerotickým ochorením, ktorí netolerujú dávky statínu a majú zvýšené hladiny LDL-c;
- pacienti s familiárnou hypercholesterolémiou (bez preukázanej aterosklerózy) pri vysokom a veľmi vysokom riziku a so zvýšenými plazmatickými hladinami LDL-c napriek liečbe maximálnymi tolerovanými dávkami statínu a ezetimibu.
Na základe týchto odporúčaní je pre praktického lekára veľkou výzvou identifikovať pacientov, ktorí môžu získať najväčší úžitok. Analýza randomizovaných klinických štúdií teda určuje, že najlepšími kandidátmi na inhibítory PCSK9 by boli pacienti v nasledujúcich klinických scenároch:
- Vysoké riziko HF;
- v sekundárnej prevencii u vysoko rizikových pacientov:
- prítomnosť ateromatózy so zvýšenými hladinami LDLc a intoleranciou statínov
- ateromatóza a cukrovka
- nedávny akútny koronárny syndróm s LDL mimo terapeutického cieľa
- periférna obliterujúca arteriopatia
- zvýšené hladiny Lp (a)
- akýkoľvek pacient s opakujúcimi sa kardiovaskulárnymi príhodami.
Na záver je potrebné poznamenať, že inhibítory PCSK9 nenahrádzajú statíny, ale poskytujú ďalší terapeutický vstup tam, kde neuplatňujú svoje účinky na dosiahnutie terapeutických cieľov alebo ich nemožno použiť, s komplementárnym mechanizmom účinku a podobným terapeutickým účinkom na riziko. rozvinúť ischemickú koronárnu chorobu srdca na jednotku nízkeho LDL-c.
6. Intenzita liečby znižujúcej lipidy v primárnej a sekundárnej prevencii
Liečba znižujúca hladinu lipidov by sa mala používať po zmene životného štýlu (diéta znižujúca hladinu lipidov, pravidelné cvičenie, odvykanie od fajčenia) a po kontrole ďalších kardiovaskulárnych rizikových faktorov (hypertenzia, cukrovka, kontrola hmotnosti).
Posúdenie kardiovaskulárneho rizika pred začatím liečby je základom liečby znižujúcej lipidy spolu s určením kompletného lipidogramu, pričom predterapeutická hladina LDL-c je najdôležitejším referenčným parametrom, ku ktorému hlásime a hodnotíme účinnosť intervencie znižujúcej lipidy v závislosti od hladiny LDL-c.
Intenzita liečby znižujúcej lipidy sa teda posudzuje podľa terapeutického cieľa (cieľová úroveň LDL-c) vo vzťahu k rizikovej kategórii, do ktorej je pacient zaradený na začiatku liečby, hodnotenej hlavne skóre rizika SCORE a/alebo prítomnosťou kardiovaskulárneho poškodenia/obličková (sekundárna prevencia - zvyčajne veľmi vysoká alebo vysoká) alebo cukrovka.
Lekár, ktorý iniciuje liečbu, musí tiež vziať do úvahy variabilitu odpovede na liečbu každého pacienta a individualizovať ju podľa jej osobitostí, pričom v tomto ohľade zohrávajú dôležitú úlohu komorbidity.
Európska príručka pre riadenie dyslipidémie publikovaná v roku 2016 sa zasadzuje za zachovanie terapeutických cieľov LDL, hoci randomizované štúdie a metaanalýzy s liekmi znižujúcimi lipidy preukázali, že neexistuje nebezpečný dolný limit pre hladiny LDL-c. ako sú lieky na zníženie lipidov.
Podľa spomínaného európskeho sprievodcu teda cieľové terapeutické hladiny LDL-c, ktoré riadia intenzitu a stratégiu liečby znižujúcej lipidy v praxi, identifikujú tri hlavné klinické scenáre v závislosti od rizikovej triedy, do ktorej je pacient zaradený:
- u pacientov vo veľmi rizikovej kategórii cieľová hladina LDL pod 70 mg/dl alebo zníženie najmenej o 50%, ak je počiatočná hladina LDL-c medzi 70 - 135 mg/dl;
- u osôb s vysokým rizikom cieľová hladina LDL pod 100 mg/dl alebo zníženie najmenej o 50%, ak je počiatočná hladina LDL-c medzi 100 - 200 mg/dl;
- v kategórii pacientov s nízkym a stredným rizikom (pacienti zvyčajne v primárnej prevencii) je cieľová hladina LDl-c nižšia ako 115 mg/dl.
Dôkazy z klinických štúdií obhajujú intenzívny prístup k zníženiu LDL-c na najnižšiu možnú hodnotu, najmä u veľmi rizikových pacientov, u ktorých je zníženie absolútneho kardiovaskulárneho rizika najväčšie a so silnou štatistickou významnosťou, trvalým prístupom a pri Európska príručka o kardiovaskulárnej prevencii z roku 2016.
Záverom možno konštatovať, že odporúčania európskych pokynov uľahčujú zvládnutie hypercholesterolémie, najmä pokiaľ ide o intenzitu a trvanie liečby znižujúcej hladinu lipidov, prostredníctvom zjednodušeného binomického prístupu (LDL-c a kategória rizika) so svojvoľným udržiavaním dolnej hranice 70 mg/dl LDL. -c, aby sa v praxi lepšie kvantifikovala účinnosť liečby a zvýšenie adherencie k liečbe upevňovaním vzťahu medzi lekárom a pacientom.
7. Existujúca lekárska zotrvačnosť pri dosahovaní terapeutických cieľov LDL-c
V Rumunsku je zo strany lekárov väčšia zotrvačnosť, pokiaľ ide o liečbu adekvátnymi dávkami liekov na zníženie hladiny cholesterolu, podporovaná nízkou socioekonomickou úrovňou pacientov.
V prvom rade existuje nedôvera medzi kardiológmi, ale najmä medzi rodinnými lekármi, ktorí by mali sledovať liečbu, na základe svojvoľného teoretického základu, že ak príliš znížime hladinu cholesterolu, môžeme zmeniť bunky, ktoré obsahujú veľa cholesterolu v membráne (ex nahnevaný). V tejto súvislosti výsledky štúdií preukázali dobrý neurokognitívny bezpečnostný profil väčšiny terapeutických skupín vrátane inhibítorov PCSK9 v kontexte veľmi nízkeho zníženia LDL-c (do 20 - 25 mg/dl). Malo by sa tiež pamätať na to, že terapeutickým cieľom je LDL-c a nie celkový cholesterol, čo možno považovať za sekundárny parameter na sledovanie účinnosti liečby, a preukázal sa úzky obojsmerný lineárny vzťah medzi LDL-c a kardiovaskulárnym rizikom.
Po druhé, vyhýbanie sa štádiu zmeny životného štýlu, najmä dodržiavanie diéty s nízkym obsahom živočíšnych tukov a bohatou na zeleninu a ovocie, spôsobí, že lekár zaháji vyššiu dávku znižujúcu hladinu lipidov, ktorá zodpovedá vyššej počiatočnej hladine LDL- c s možnosťou častejších menších nežiaducich vedľajších účinkov (najmä tráviacich a menej svalových) vedúcich k skorému vysadeniu liekov.
Po tretie, empirický prístup s nízkymi dávkami liekov znižujúcich hladinu cholesterolu („dávky pokrytia“), aby sa zabránilo možným nežiaducim reakciám na úkor účinnosti, bez ohľadu na východiskovú hladinu LDL-c a kategóriu rizika, môže spôsobiť veľká nedôvera v použitie terapie u pacientov s nízkym vyčerpaním LDL-c s priamymi škodlivými účinkami na riziko úmrtia na závažné aterotrombotické príhody.
V neposlednom rade klesajúci súlad s liečbou statínmi generovaný v priebehu času, udržiavaný s neinformovanými správami prenášanými nemedicínskou tlačou, sa môže v budúcnosti prejaviť v dodržiavaní nových tried inovatívnych geneticky zameraných liekov.
Na záver je potrebné pripomenúť, že hypocholesterolemická medikácia, najmä so statínmi a novšie s inhibítormi PCSK9, má presvedčivé dôkazy z hľadiska bezpečnostného profilu a účinnosti, a to ako v primárnej prevencii, tak najmä v sekundárnej prevencii, kde majú účinky vplyv. dôsledné epidemiologické a sociálno-ekonomické.
BIBLIOGRAFIA
Táto publikácia je zdrojom informácií pre kardiológov. Ak ste pacient, nezabudnite, že tieto informácie nemôžu nahradiť lekársku konzultáciu. Ak máte otázky týkajúce sa vášho zdravia, liečby a ďalších aspektov starostlivosti, obráťte sa na svojho praktického lekára alebo špecialistu.