Hypereozinofília - sprievodný jav alebo neoplázia • praktický lekár online

Eozinofília je bežná a sprevádza rôzne choroby. Často je to rodinný lekár, ktorý pri bežnom vyšetrení viac či menej náhodne zistí zvýšenie eozinofilných granulocytov. Jeho úlohou je potom zahájiť ďalšiu diagnostiku alebo v závislosti od prevládajúcich príznakov odkázať na vhodného odborníka.

hypereozinofília

Eozinofília 500/μl alebo dokonca 1 500/μl v periférnej krvi (obr. 1) by nemala byť označená ako nevýznamná, vyžaduje si však diagnostické objasnenie, ak to nie je možné vysvetliť inak. To je obzvlášť dôležité, pretože eozinofilné granulocyty môžu migrovať z krvi do rôznych orgánov, najmä do lymfatických uzlín, srdca, kože a gastrointestinálneho traktu, kde môžu prípadne spôsobiť poškodenie orgánov.

klasifikácia

Hypereozinofília (HE) je definovaná ako perzistentná eozinofília v periférnej krvi viac ako 1 500/µl, potvrdená dvoma meraniami s odstupom najmenej štyroch týždňov. V roku 2012 boli kritériá modifikované a boli definované rôzne podtypy HE [7] (tabuľka 1).

Najpočetnejšiu skupinu HE s približne 80% tvoria reaktívne alebo sekundárne HE (HER), ktoré vznikajú ako sprievodný jav pri autoimunitných ochoreniach, atopii, alergiách, infekciách alebo malignitách (karcinómy aj lymfómy). Príčinou toho je nadprodukcia eozinofilopoetických cytokínov, ako sú interleukín-3, interleukín-5 alebo GM-CSF, ktoré stimulujú proliferáciu eozinofilov. HER sa môže vyskytnúť aj po užití liekov (napr. Betablokátory, ASA).

U neoplastických alebo primárnych HE (HEN) pochádzajú eozinofily z kompartmentu kmeňových buniek kostnej drene a sú súčasťou klonálnej choroby. Mali by sa tu spomenúť najmä myeloproliferatívne neoplazmy (MPN), ako je chronická myeloidná leukémia (CML), ktorá je pravidelne spájaná s eozinofíliou, syndrómmi myelodysplastického/myeloproliferatívneho prekrývania alebo zriedkavejšie s akútnou leukémiou.

Okrem toho v rámci tejto skupiny existujú takzvané myeloidné a lymfatické novotvary s eozinofíliou a s preusporiadaním PDGFRA, PDGFRB, FGFR1 alebo PCM1-JAK2 (MLN-Eo). Fúzne gény (napr. ETV6-PDGFRB, FIP1L1-PDGFRA), ktoré sú výsledkom fúzie s rôznymi partnerskými génmi, kódujú tyrozínkinázu, ktorej následná aktivácia vedie k bunkovej proliferácii.

Chronickú eozinofilnú leukémiu (CEL) možno diagnostikovať, ak sú prítomné blasty v periférnej krvi a/alebo kostnej dreni a je prítomná genetická zmena (nie zo skupiny MLN-Eo), ktorá dokazuje klonalitu ochorenia.

Ak sa pri HE vyskytne infiltrácia orgánov alebo dysfunkcia orgánov spojená s eozinofíliou, je prítomný hypereozinofilný syndróm (HES) [1]. Môže sa to vyskytnúť v reaktívnom/sekundárnom alebo primárnom/neoplastickom HE (HESR, HESN).

V prípade HE, u ktorej genéza zostáva nejasná aj po rozsiahlom výskume príčiny a pri ktorej bolo osobitne vylúčené postihnutie orgánov, sa robí predbežná diagnóza HE s nejasným významom (HEUS). Rovnako ako v prípade monoklonálnej gamapatie nejasného významu (MGUS) ide o nález, ktorý je potrebné skontrolovať, pretože nie je známe, kam cesta vedie a v priebehu času možno odhaliť základné ochorenie, ktoré nebolo diagnostikované.

Príznaky

Klinický vzhľad pacientov s HE je veľmi heterogénny a závisí od genézy a prítomnosti alebo neprítomnosti postihnutia orgánu so zodpovedajúcou následnou funkčnou poruchou. Existujú asymptomatické formy, pri ktorých je eozinofília náhodne diagnostikovaná počas rutinného odberu krvi alebo choroba postupuje nevýrazne (napr. Postihnutie kože svrbením, žihľavka). Existujú tiež závažné, potenciálne život ohrozujúce kurzy s infiltráciou orgánov a dysfunkciou (napr. Gastrointestinálny trakt s gastritídou, kolitídou, hepatopatiou alebo ascitom). Obávanými komplikáciami HE sú najmä postihnutie pľúc (napr. Bronchiálna astma, pleurálny výpotok, pľúcne infiltráty, pľúcna fibróza) a srdca (napr. Intrakardiálna trombóza, reštriktívna kardiomyopatia, myo- alebo perikarditída, perikardiálny výpotok).

Rovnako ako iné MPN (napr. CML), aj MPN-Eo môže mať indolentný chronický priebeh s konštitučnými príznakmi (únava, nočné potenie, úbytok hmotnosti), splenomegáliou a leukocytózou v hypercelulárnej kostnej dreni alebo ako akútne agresívne ochorenie v zmysle Pôsobivá fáza výbuchu. Klinický obraz zodpovedá akútnej myeloidnej leukémii alebo agresívnemu lymfómu.

Najmä ak sa preukáže bronchiálna astma, je potrebné vziať do úvahy sinusitídu s biopticky potvrdenou vaskulitídou a ak je to potrebné, dôkazy o anti-neutrofilných cytoplazmatických protilátkach a postihnutí obličiek, diferenciálna diagnostika eozinofilnej granulomatózy s polyangiitídou (EGPA), skorší Churgov-Straussov syndróm (CSS).

Diagnóza

Primárnym cieľom diagnostiky HE - z prognostického a terapeutického hľadiska - by malo byť najskôr jasné rozlíšenie medzi neklonálnym HER a klonálnym HEN. Piliermi diagnostiky sú nálezy z krvného obrazu, chémie séra, zobrazovacích postupov vrátane endoskopie, orgánovej histológie a predovšetkým z molekulárneho cytogenetického vyšetrenia krvi a kostnej drene (tabuľka 2, obr. 2) [6].

Zmeny v krvnom obraze, najmä absolútny počet eozinofilov v periférnej krvi, bohužiaľ nie sú orientačné a nemožno ich použiť na typizáciu HE. Sprievodné javy, ako je leukocytóza> 50/nl, trombocytopénia 1 milión/nl, ako aj patologický posun doľava k blastom sú zmeny, ktoré zvyčajne už nie sú kompatibilné s reaktívnym procesom, a preto by malo byť urýchlene potrebné ďalšie vyšetrenie, najmä Vylúčenie príslušného MPN. Zvýšená hladina vitamínu B12 v sére (bez predchádzajúcej substitúcie) je tiež typická (ale nešpecifická) pre neoplastickú genézu (vrátane CML, MLN-Eo).

U malej časti pacientov s HEN môže byť zvýšená sérová tryptáza diagnosticky indikatívna (napr. MLN-Eo). Ak je sérová tryptáza> 20/µl, mala by sa vylúčiť predovšetkým systémová mastocytóza (molekulárne mutácia KITD816V) a punkcia kostnej drene histológiou. Eozinofília sa pozoruje v periférnom krvnom obraze asi u 20 - 30% systémových mastocytóz. Zvýšená alkalická fosfatáza (AP), ascites a splenomegália sú klinickými známkami toho, čo je zvyčajne pokročilá systémová mastocytóza.

Praktický prístup

Existuje niekoľko prístupov, ktoré možno použiť na určenie príčiny eozinofílie. V prvom rade by mal človek vylúčiť všetky reaktívne príčiny jeden po druhom. To znamená v prvom rade stanovenie hodnôt zápalu, ako sú CRP, IgE, autoprotilátky (vrátane ANA, ANCA, CCP). Zvýšenie IgE v sére alebo detekcia reumatoidných faktorov/citrulinovaný peptid sú častejšie spojené s reaktívnym HE, najmä s alergiami a autoimunitnými ochoreniami. Ak sa zistia autoprotilátky, je potrebné reumatologické vyšetrenie, aby sa dalo klasifikovať akékoľvek základné autoimunitné ochorenie. Tu je potrebné spomenúť najmä eozinofilnú granulomatózu s polyangiitídou (EGPA), predtým Churgov-Straussov syndróm (CCS). Diagnosticky je dôležitá biopsia (detekcia vaskulitídy) a detekcia antineutrofilných cytoplazmatických protilátok (p-ANCA, detegovateľná asi v 40%). Vo významnom počte prípadov sa však protilátkový profil úplne nezhoduje s konkrétnym autoimunitným ochorením, biopsia je negatívna alebo nešpecifická, ale pacient je symptomatický. Možno tu bude potrebné predpokladať autoimunitnú genézu a je potrebné vykonať terapeutický pokus so steroidmi.

Parazitárne ochorenie, najmä červová infekcia, je v našich zemepisných šírkach zriedkavo príčinou HE, ale malo by sa o ňom uvažovať najmä u navrátilcov z dovolenky alebo u migrantov.

V prípade HE neznámeho pôvodu je z terapeutického a prognostického hľadiska nevyhnutné konkrétne preukázať alebo vylúčiť postihnutie orgánu (porov. Z dôvodu potenciálne život ohrozujúcich komplikácií je potrebné vylúčiť srdcové postihnutie, a to aj u asymptomatických pacientov. Na vylúčenie gastrointestinálneho postihnutia je v závislosti od kliniky pacienta potrebná endoskopická diagnostika s EGD a kolonoskopia. Ďalšie zobrazovanie závisí od hlavných príznakov.

Myeloidná HE zvyčajne vyžaduje punkciu kostnej drene s histologickým spracovaním, kompletnou cytogenetikou a molekulárno-genetickou analýzou [5]. Najbežnejšia forma MLN-Eo je spojená s fúznym génom FIP1L1-PDGFRA, ktorý sa dá určiť z krvi EDTA pomocou RT-PCR [2].

terapia

Terapia HE závisí od genézy, podtypu a klinických príznakov.

Pri reaktívnom HE sa zameriava na liečbu základnej choroby. V súlade s odporúčaniami pre klasické autoimunitné ochorenia je liečba HES založená na systémovom podávaní steroidov. Toto zvyčajne ukazuje rýchly (v priebehu jedného až dvoch týždňov) pokles počtu eozinofilov v periférnej krvi. Niekedy sú na potlačenie príznakov a eozinofílie potrebné dávky steroidov vyššie ako 10 mg/deň. V počiatočnom štádiu je potrebné zvážiť prechod na iné steroidy šetriace imunosupresíva (napr. Azatioprín, cyklofosfamid, metotrexát).

Pacienti s detekciou fúznych génov zahŕňajúcich PDGFRA (napr. FIP1L1-PDFRA) alebo PDGFRB (napr. ETV6-ABL) vykazujú vynikajúcu odpoveď na monoterapiu aj v blastickej fáze (klinický obraz leukémie alebo lymfoblastického lymfómu). s inhibítorom tyrozínkinázy imatinibom s trvalou úplnou remisiou takmer vo všetkých prípadoch [4]. Nemenej často však pacienti, ktorí nepoznajú fúzny gén, dostávajú intenzívnu liečbu až po alogénnu transplantáciu kmeňových buniek pre podozrenie na „typický“ lymfóm alebo leukémiu [3]. Vďaka tomu sa dosiahnu iba dočasné krátke remisie, ak vôbec. Takmer u všetkých pacientov dochádza k relapsu. Iba kvôli pretrvávajúcej eozinofílii v týchto prípadoch bol následne identifikovaný fúzny gén a bola zahájená adekvátna liečba imatinibom. Preto je dôležité identifikovať takýchto pacientov, ktorí sú prevažne muži.

Kvôli zlej prognóze pacientov s fúznym génom FGFR musia byť pacienti v ranom štádiu predvedení do transplantačného centra, pretože potenciálne liečivá je iba alogénna transplantácia kmeňových buniek.

Kvôli klinickej a genetickej heterogenite CEL-NOS dodnes neexistuje žiadne štandardizované odporúčanie liečby. Hydroxymočovina sa používa na kontrolu eozinofílie, leukocytózy a splenomegálie.

Konflikt záujmov: Autor nedeklaroval žiadne.

Publikované v: Praktický lekár, 2017; 39 (9) strany 60-64