Imunitou sprostredkované vedľajšie účinky pod blokádou kontrolného bodu

Inhibítory imunitného kontrolného bodu sa kvôli svojej účinnosti používajú v čoraz väčšom počte novotvarov - to však tiež v blízkej budúcnosti zvýši počet pacientov postihnutých imunitne sprostredkovanými vedľajšími účinkami (IRAE pre „imunitne súvisiace nežiaduce udalosti“). Preskúmanie situácie a niekoľko myšlienok o správe IRAE.

Inhibítory imunitného kontrolného bodu sa kvôli svojej účinnosti používajú v čoraz väčšom počte novotvarov - to však tiež v blízkej budúcnosti zvýši počet pacientov postihnutých imunitne sprostredkovanými vedľajšími účinkami (IRAE pre „imunitne súvisiace nežiaduce udalosti“). Preskúmanie situácie a niekoľko myšlienok o správe IRAE.

účinky

Inhibítory imunitného kontrolného bodu (ICI) spôsobili revolúciu v liečbe rôznych malignít. Jeden typ vedľajších účinkov špecifických pre túto terapiu však môže obmedziť jej použitie: IRAE. Okrem niektorých javov, ktoré sú dobre opísané v klinických štúdiách (napr. Dermatitída, kolitída), v súčasnosti pribúdajú správy o zápalových a autoimunitných prejavoch. 1

Najväčší podiel relevantných údajov zatiaľ pochádza od pacientov s melanómom a prvých troch ICI, ktoré schváli FDA: prvým bol ipilimumab (protilátka proti cytotoxickému antigénu T lymfocytov 4 = CTLA-4) v roku 2011, nasledovaný pembrolizumabom a nivolumabom v roku 2014. Protilátky proti programovanému proteínu bunkovej smrti 1 = PD-1). 1

IRAE sú bežné - čo sa za nimi skrýva?

Napriek lepšej znášanlivosti v porovnaní s konvenčnou chemoterapiou môže blokovanie týchto receptorov kontrolných bodov nadmerne aktivovať alebo nevyvážiť imunitný systém. Dysimunitná toxicita môže potenciálne ovplyvniť akékoľvek tkanivo - klinicky obzvlášť dôležité je postihnutie GIT, koža, endokrinné žľazy, obličky, periférny a centrálny nervový systém, pečeň, lymfatické uzliny, oči, pankreas a pľúca. 2 Kardiovaskulárne, muskuloskeletálne a hematologické komplikácie sú menej časté. 3

IRAE sú bežné. Vyskytujú sa až u 90% pacientov liečených anti-CTLA-4 protilátkami 2 a 70% pacientov s PD-1 alebo PD-L1 protilátkami 4,5, aj keď medzi rôznymi zdrojmi existujú veľké rozdiely. Novšia metaanalýza uvádza frekvenciu IRAE pre CTLA-4 s 54% a pre blokádu PD-1 s 27% (s mierou úplných remisií 3% a 2% a celkovou mierou odpovede 11% a 25%). ). 6 Vo väčšine štúdií však existuje stála tendencia, že ICI, ktoré sa zameriavajú iba na imunitné bunky, sú spojené s väčším počtom prípadov IRAE ako s tými, ktoré sa zameriavajú na nádorové bunky (PD-L1).

V súčasnosti stále nie je jasné, ako presne IRAE vznikajú a prečo je intraindividuálna variabilita taká obrovská. Možné mechanizmy sú:

  • zvýšená aktivita T buniek proti antigénom nachádzajúcim sa v nádoroch a zdravom tkanive
  • Zvýšenie zápalových cytokínov
  • zvýšené hladiny už existujúcich autoprotilátok
  • zvýšený zápal sprostredkovaný komplementom prostredníctvom priameho viazania protilátky proti CTLA-4, pričom CTLA-4 je exprimovaný v normálnom tkanive (napr. hypofýze) 3
  • PD-1 a CTLA-4 hrajú úlohu pri autotolerancii a rôznych autoimunitných ochoreniach
  • Nádorové neoantigény a antigény z normálnych tkanív môžu byť skrížene reaktívne 2

Prvý problém: rozpoznať imunitne sprostredkované vedľajšie účinky (včasné) ako také

Prípad endoskopicky potvrdenej kolitídy sa môže javiť ako jasný, ale často majú pacienti s IRAE nešpecifické príznaky - ako je hypofyzitída, ktorá sa môže vyskytnúť až u 10% pacientov s blokádou CTLA-4. 2 Môže byť sprevádzaný poklesom jednotlivých alebo všetkých hormónov hypofýzy (ACTH, TSH, FSH, LH, GH, prolaktín) a prejavovať sa nešpecifickými príznakmi, ako sú únava, bolesti hlavy, svalová slabosť, bledosť, chudnutie a nevoľnosť. Najmä únavu možno pripísať základnému neoplastickému ochoreniu. Výskyt takýchto príznakov by mal byť dôvodom na vylúčenie progresie nádoru z diferenciálnej diagnózy.

Z časového hľadiska nie je vždy ľahké zistiť vzťah medzi príznakmi a ICI. Často sú potrebné dlho, niekedy aj roky, a IRAE sa môžu vyskytnúť kedykoľvek, dokonca aj po ukončení liečby (najčastejšie však počas prvých týždňov a mesiacov). 3

Druhá ťažkosť: takmer žiadne štúdie a žiadne štandardizované odporúčania týkajúce sa riadenia IRAE

U mnohých pacientov dysimunitná toxicita znamená, že terapia je dočasne alebo natrvalo pozastavená a je potrebné použiť potenciálne dlhé cykly steroidov alebo dokonca antagonistov TNFα (infliximab) a DMARD (takrolimus, HCQ, MMF, SSZ, CYC A) 2. 1

IRAE môžu byť mierne až ťažké a môžu byť smrteľné, u 21,5% pacientov s blokádou CTLA-4 a 7,1% pri blokáde PD-1 sa vyskytnú komplikácie závažnosti 3 a vyššej. 6 V menšom systematickom prehľade sa zistilo, že 71% IRAE spojených s ipilimumabom klesá, v porovnaní s 57% pre pembrolizumab. 1 Trvalé dlhodobé poškodenie bolo hlásené u 24% respektíve 43% a úmrtia súvisiace s IRAE u 5% terapií ipilimumabom.

Aj keď IRAE často reagujú na steroidy, a najmä v prípade život ohrozujúcich komplikácií (pneumonitída, myokarditída), môže byť nevyhnutné včasné podanie vysokých dávok (spočiatku 1 - 2 mg/kg/deň intravenózne metylprednizolón), celkovo sa však vyžaduje opatrnosť. Súvisiaca imunosupresia môže oslabiť protinádorovú odpoveď. 2 Okrem toho glukokortikoidy indukujú apoptózu v lymfocytoch, zatiaľ čo in vitro a in vivo aktivujú gény prežitia v nádorových bunkách, ktoré chránia rakovinové bunky pred účinkami chemoterapeutických látok a zvyšujú ich odolnosť voči apoptóze. 7.

Okrem toho môžu aktivovať onkogénne vírusy a potláčať imunitné reakcie proti patogénnym látkam - takže v tomto prípade treba brať do úvahy aj profylaxiu proti oportúnnym infekciám.

U niektorých skupín pacientov (pre-existujúce autoimunitné ochorenia, chronické vírusové infekcie, pacienti v pokročilom veku, pacienti po transplantácii orgánov alebo kmeňových buniek) by sa malo naďalej starostlivo zvážiť použitie ICI.

Príslušné špecializované organizácie pracujú na pokynoch pre riešenie IRAE na základe konsenzu - ale chýbajú iba prospektívne štúdie. Kvalita dokumentácie IRAE (pokiaľ ide o expresiu, nástup, liečbu a reverzibilitu) je často neoptimálna. V súčasnosti možno predpokladať, že nie všetky IRAE sú ako také rozpoznané a zaznamenané. 2

poverovacie listiny:
1. Abdel-Wahab, N., Shah, M. & Suarez-Almazor, M. E. Nežiaduce udalosti spojené s blokádou imunitného kontrolného bodu u pacientov s rakovinou: Systematický prehľad kazuistík. PLoS One 11, (2016).
2. Michot, J. M. a kol. Nepriaznivé udalosti súvisiace s imunitou s blokádou imunitného kontrolného bodu: komplexný prehľad. Eur. J. Cancer 54, 139 - 148 (2016).
3. Postow, M.A., Sidlow, R. & Hellmann, M. D. Imunitné súvisiace nežiaduce udalosti spojené s blokádou imunitného kontrolného bodu. New England Journal of Medicine 378, 158 - 168 (2018).
4. Brahmer, J. R. a kol. Bezpečnosť a aktivita anti-PD-L1 protilátky u pacientov s pokročilým štádiom rakoviny. New England Journal of Medicine 366, 2455-2465 (2012).
5. Topalian, S.L. a kol. Bezpečnosť, aktivita a imunita koreluje s anti-PD-1 protilátkou pri rakovine. N. Engl. J. Med. 366, 2443–2454 (2012).
6. Osta, B. E., Hu, F., Sadek, R., Chintalapally, R. & Tang, S.-C. Nie všetky inhibítory imunitného kontrolného bodu sú rovnocenné: metaanalýza a systematické preskúmanie imunitných nežiaducich udalostí v štúdiách na rakovinu. Kritické recenzie v onkológii/hematológii 119, 1 - 12 (2017).
7. Herr, I. a kol. Liečba glukokortikoidmi indukuje rezistenciu na apoptózu voči liečbe rakoviny u karcinómov. Cancer Res. 63, 3112-3120 (2003).