Isavukonazol - nový azolový protiplesňový liek na invazívne plesňové infekcie

Ingo Stock, Bonn

Isavuconazole je nový triazolový derivát s dobrou aktivitou proti mnohým hubám, vrátane Aspergillus a mnohým druhom Mucoraceae. Nedávno ho schválila Európska komisia na liečbu dospelých s invazívnou aspergilózou alebo mukormykózou. Randomizovaná, dvojito zaslepená štúdia ukázala, že jej účinnosť pri liečbe invazívnej aspergilózy nie je nižšia ako pri konvenčnej liečbe vorikonazolom. V ďalšej otvorenej štúdii bolo možné zdokumentovať, že isavukonazol v liečbe invazívnej mukormykózy vedie k podobným výsledkom ako štandardná liečba amfotericínom B a posakonazolom. Rovnako ako iné azoly druhej generácie, aj isavukonazol je dostupný v intravenóznej a perorálnej forme, má priaznivé farmakokinetické vlastnosti a je lepšie tolerovaný a má menšie interakcie s inými látkami ako vorikonazol.
Drug Therapy 2016; 34: 478-81.

Invazívna aspergilóza a mukormykózy sú plesňové ochorenia s vysokou úmrtnosťou a malými možnosťami liečby. Okrem amfotericínu B patria medzi látky používané pri týchto ochoreniach predovšetkým azolové antimykotiká druhej generácie, ako je posakonazol (Noxafil®) a vorikonazol (VFend®). Vykazujú široké spektrum aktivity a sú dostupné v perorálnych a intravenóznych formuláciách. Pri užívaní týchto látok však existuje veľa liekových interakcií, niektoré vážne nežiaduce účinky a určitá biologická dostupnosť, ktorá silne závisí od jednotlivca, ktorého je potrebné zvážiť. Isavukonazol (Cresemba ®) bol schválený Európskou komisiou v novembri 2015 ako azolové antimykotikum druhej generácie na liečbu dospelých pacientov s

invazívna aspergilóza alebo
Mukormykóza, ktorú nemožno liečiť amfotericínom B.

Antifungálny liek bol predtým označovaný ako liek na ojedinelé ochorenia.

Mechanizmus pôsobenia a štruktúra

Isavukonazol vykazuje primárne fungicídny účinok. Rovnako ako väčšina ostatných azolov, inhibuje lanosterol-14-alfa-demetylázu závislú od cytochrómu P450 (CYP), ktorá je nevyhnutná pre syntézu ergosterolu v bunkovej membráne plesní [4]. Inhibícia enzýmu vedie k akumulácii metylovaných sterolov v membráne, ktorá mení ich vlastnosti. Vo výsledku sa toxické prekurzory ergosterolu hromadia v membráne, čo v konečnom dôsledku vedie k smrti bunky huby [4].

Isavukonazol je jedným z triazolov v azolových antimykotikách. Bočné rameno molekuly (Obr. 1) spôsobuje zvýšenú väzbu na väzbovú komoru v proteíne CYP51, ktorá je zodpovedná za široké spektrum aktivity látky a za aktivitu proti niektorým hubám, ktoré sú rezistentné na iné azoly [4].

Obr. 1. Štruktúra isavukonazolu

Farmakokinetika a dávkovanie

Isavukonazonium sulfát, proliečivo isavukonazolu, je dostupný v intravenóznych a perorálnych liekových formách. Po intravenóznom a orálnom podaní sa prekurzor rýchlo rozkladá na účinnú látku plazmatickými esterázami [13]. Dávka pre infúzie a perorálne podanie je rovnaká: šesť dávok 200 mg isavukonazolu sa podáva každých osem hodín v priebehu 48 hodín (nasycovacia dávka), po ktorých nasleduje udržiavacia dávka 200 mg jedenkrát denne [1]. Trvanie liečby závisí od odpovede pacienta na liečbu. Pri liečbe trvajúcej viac ako šesť mesiacov je potrebné starostlivo zvážiť pomer rizika a prínosu [1].

Na rozdiel od vorikonazolu a posakonazolu je isavukonazoniumsulfát ľahko rozpustný vo vode. Preto intravenózna formulácia nevyžaduje solubilizáciu s cyklodextrínovým vehikulom. Takto je eliminovaná nefrotoxicita spojená s cyklodextrínom a vehikulom pozorovaná pri intravenóznom podaní vorikonazolu a posakonazolu [15].

Isavukonazol vykazuje u zdravých dospelých osôb lineárnu a od dávky závislú farmakokinetiku. Orálna biologická dostupnosť je 98% [10, 11], takže je možné prepínať medzi orálnou a intravenóznou formou podania. Na absorpciu látky nemá vplyv príjem potravy [9]. Sérová koncentrácia účinnej látky vykazuje iba malé rozdiely v závislosti od jednotlivca [13]. Isavukonazol má veľký distribučný objem, terminálny polčas 100 až 130 hodín a z viac ako 99% sa viaže na proteíny ľudskej plazmy [10, 11]. Látka sa vylučuje stolicou a močom [1]. U pacientov s poruchou funkcie obličiek alebo nedostatočnosťou obličiek alebo u pacientov s miernou a stredne ťažkou poruchou funkcie pečene nie je potrebná žiadna úprava dávky [1, 12].

Aktivita a rezistencia in vitro

Isavukonazol má široké spektrum účinku. Podobne ako vorikonazol a posakonazol má látka dobrú in vitro aktivitu proti všetkým druhom Candida, vrátane C. guilliermondii, C. krusei a C. glabrata [1, 8, 14]. Minimálne inhibičné koncentrácie (MIC) proti posledným „kvasinkovým hubám“ sú však vyššie ako proti iným druhom Candida (tab. 1). Kmene C. glabrata rezistentné na flukonazol a/alebo vorikonazol sú čiastočne detegované isavukonazolom (MIC 1 až> 8 µg/ml) [2].

Tab. 1. In vitro citlivosť vybraných húb na isavukonazol [2, 3, 8, 17]

Rozpätie MIC
[µ g/ml]

MIC: minimálna inhibičná koncentrácia; MIC50: maximálna hodnota MIC pre 50% všetkých kmeňov testovanej populácie; MIC90: maximálna hodnota MIC pre 90% všetkých kmeňov testovanej populácie

Isavukonazol je obvykle účinný proti iným „kvasinkám“, ako sú Cryptococcus, Rhodoturula, Trichosporon species a Saccharomyces cerevisiae [7, 14]. Druhy Aspergillus ako A. fumigatus, A. flavus a A. niger tiež zaznamenáva isavukonazol (tab. 1). Isavukonazol je čiastočne účinný proti kmeňom A. fumigatus, ktoré sú rezistentné na iné azoly. Kmene A. fumigatus so skríženou rezistenciou na všetky azoly (vrátane isavukonazolu), ktoré sa v Európe objavili v posledných rokoch, majú zvyčajne mutácie v génoch CYP51, ktoré kódujú lanosterol 14-alfa-demetylázu [3, 16]. Isavukonazol je tiež účinný proti väčšine dermatofytov. Na druhej strane látka nemá žiadnu alebo iba obmedzenú účinnosť proti druhom Fusarium a niektorým druhom Scedosporium [7, 14]. Huby z čeľade Mucoraceae (rád: Mucorales) sú často rezistentné na bežné azoly (s výnimkou posakonazolu) [7]. Naopak, isavukonazol vykazuje porovnateľne dobrú aktivitu in vitro proti mnohým klinicky relevantným druhom Mucoraceae (tab. 1).

Klinická aplikácia

Rozhodujúce pre schválenie isavukonazolu na liečbu invazívnej aspergilózy sú výsledky randomizovanej dvojito zaslepenej štúdie, v ktorej sa skúmala neporovnateľnosť isavukonazolu v porovnaní s vorikonazolom pri prvej liečbe invazívnej aspergilózy a iných invazívnych plesňových infekcií (štúdia SECURE) [5, 7]. 516 pacientov s preukázanou alebo suspektnou invazívnou plesňovou infekciou bolo randomizovaných v pomere 1: 1 a dostávalo buď isavukonazol alebo štandardnú liečbu vorikonazolom. Z 231 pacientov s preukázanou alebo suspektnou invazívnou aspergilózou dostávalo 123 isavukonazol a 108 vorikonazol. Medián trvania liečby bol 45 dní a primárnym koncovým ukazovateľom štúdie bola mortalita zo všetkých príčin v 42. deň.

Miera úmrtnosti v deň 42 sa významne nelíšila v ramenách štúdie (všetci pacienti: 19% v ramene s isavukonazolom oproti 20% v ramene s vorikonazolom, s invazívnou aspergilózou: 19% oproti 22%). Klinická odpoveď (úplná alebo čiastočná odpoveď) bola tiež podobná (všetci pacienti: 35% v skupine s isavukonazolom oproti 36% v skupine s vorikonazolom, s invazívnou aspergilózou: 35% oproti 39%).

toxicita

Isavukonazol bol doteraz v klinických štúdiách pomerne dobre tolerovaný. V štúdii SECURE bolo pri isavukonazole zistené signifikantne menej porúch hepatobiliárneho systému (9% oproti 16%, p = 0,016), zmien kožného a podkožného tkaniva (33% oproti 42%, p = 0,037) a porúch zraku (15% oproti 27%)., p = 0,002), ako je zdokumentované pre vorikonazol [5, 18]. Medzi najčastejšie vedľajšie účinky isavukonazolu súvisiace s liečbou patria gastrointestinálne príhody, ako je nauzea, vracanie, hnačka, bolesti brucha a zápcha, dýchavičnosť alebo akútne zlyhanie dýchania, kašeľ, bolesti chrbta, bolesti hrudníka, hlavy, ospalosť, vyrážky, svrbenie a často sa vyskytujú pokrytectvo a tromboflebitída zvýšené hodnoty pečeňových enzýmov na [1, 18]. Na rozdiel od iných triazolov, pri ktorých sa QT interval predlžuje, sa pri isavukonazole často pozoruje skrátenie QT intervalu závislé od koncentrácie [1]. V štúdii s 257 pacientmi postihnutými invazívnymi plesňovými infekciami vykázalo 17 (7,5%) pacientov liečených isavukonazolom skrátenie QT o viac ako 60 milisekúnd (v porovnaní s východiskovou hodnotou) [15]. Klinický význam skrátenia QT intervalu je nejasný [7].

Liekové interakcie a kontraindikácie

Záver

Vďaka svojej dobrej aktivite proti Aspergillus a mnohým druhom Mucoraceae, priaznivej farmakokinetike, nižšiemu počtu metabolických interakcií v porovnaní s vorikonazolom a porovnateľne dobrej znášanlivosti bude isavukonazol určite čoskoro trvalou súčasťou liečby invazívnej aspergilózy a mukormykóz. Aby bolo možné jednoznačne posúdiť význam látky pri liečbe týchto zriedkavých chorôb, sú potrebné porovnávacie štúdie s inými antimykotikami (najmä s amfotericínom B). V tejto súvislosti stojí za zmienku, že isavukonazol bol schválený americkým Úradom pre kontrolu potravín a liečiv (FDA) na liečbu mukormykóz bez obmedzení týkajúcich sa iných terapií a v Európe, kde nie sú použiteľné formulácie amfotericínu B. Ďalšie štúdie objasnia, do akej miery je možné isavukonazol použiť aj na invazívne plesňové infekcie inými vzácnymi patogénmi. Výsledky získané zo štúdie VITAL sú povzbudivé [13]. Na rozdiel od toho sa zdá, že isavukonazol je pri invazívnych infekciách vyvolaných kvasinkami Candida horší ako štandardná liečba echinokandínmi [18].

DR. rer. nat. Ingo Stock vyštudoval biológiu v Bonne so zameraním na mikrobiológiu. Počas doktorátu na tamojšom Ústave pre lekársku mikrobiológiu a imunológiu (Katedra farmaceutickej mikrobiológie) sa zaoberal prírodnou antibiotickou citlivosťou Enterobacteriaceae a okrem iného charakterizoval beta-laktamázy z Yersinie. Ingo Stock je od roku 2001 autorkou vedeckých časopisov na voľnej nohe a pravidelne píše články o liekovej terapii a lekársky mesačník pre farmaceutov.