Kandidóza - Altmeyersova encyklopédia - Klinika vnútorného lekárstva
Autori: Prof. Dr. med. Peter Altmeyer, Angelika Németh
Posledná aktualizácia: 13.05.2020
Synonymá
definícia
Lokalizovaná, tiež diseminovaná infekcia kože a/alebo slizníc, ako aj systémové infekcie (najmä u pacientov s potlačenou imunitou) spôsobené dimorfnými klíčkami (kvasinkami), hlavne Candida albicans.
Invazívna (systémová) kandidóza postihuje hlavne pacientov s ďalšími rizikovými faktormi (predĺžená imunosupresia, neutropénia, dlhodobá liečba širokospektrálnymi antibiotikami). - veľmi starý - veľmi mladý - veľmi chorý).
Patogénu
Okrúhle až oválne kvasnicové huby; Zvyčajne sa vyskytuje v klíčiacej forme, v tkanive (ako invazívne rastúca huba) aj vo forme vlákna (pseudomycelium).
Najbežnejším zástupcom je C. albicans, ako aj vzácnejšie druhy ako C. tropicalis, Candida guilliermondii, C. parapsilosis, C. krusei. Ľudské patogénne druhy Candida sú bežné saprofyty slizníc. Candida albicans vytvára veľmi charakteristické hrubostenné trvalé spóry, chlamydospóry.
Diferenciácia rôznych druhov sa môže uskutočniť pomocou zárodočnej skúmavky alebo pomocou asimilačných a fermentačných testov alebo pomocou molekulárnych metód (PCR, test MALDI-TOF).
Pre Candida albicans sú dôležité tieto faktory virulencie:
- Kolonizácia: krátke doby regenerácie, široké pH a teplotné rozmedzie, adhézia na epitel (manoproteíny)
- Invázia do tkaniva: expresia lytických enzýmov (sekrečné aspartátové proteinázy (SAP) a fosfolipázy - Calderone RA a kol. 2001), tvorba zvláštnych morfologických štruktúr (zárodočné skúmavky); Zmena medzi jednobunkovou kvasinkovou formou a mnohobunkovou vláknitou formou (dimorfizmus).
- Perzistencia tkanív: „fenotypový prepínač“ „antigénna mimika“ = maskovanie vlastnými štruktúrami tela, schopnosť vytvárať biofilmy.
Poznámka: Sekrečné aspartátové proteinázy (SAP) sú exprimované rôzne za rôznych podmienok prostredia a s rôznymi typmi infekcie (Staib P et al. 2008). V súčasnosti existuje 10 známych génov SAP, ktorých rozmanité funkcie sú dôležité pre virulenciu C. albicans. Okrem invázie do tkaniva hrajú dôležitú úlohu aj pri adhézii, tvorbe biofilmu, fenotypovej zmene a dimorfizme (Staib P et al. 2008). Schopnosť C. albicans prepínať medzi dvoma rôznymi morfologickými formami, jednobunkovou kvasinkovou formou a mnohobunkovou vláknitou formou (hyfa), sa považuje za základný faktor virulencie (Dimorfizmus - Ramage G et all. (2005). Zmena medzi rôznymi rastovými formami je reakciou za rôznych možných podmienok prostredia (Ernst JF 2000). Zvláštnosťou C. albicans a C. dubliniensis je tvorba pseudohyfov (tvorba zárodočnej trubice) a chlamýdospór za špecifických podmienok (Calderone RA et al. 2001; Staib P et al. 1999). Schopnosť sa používa na odlíšenie od iných druhov rodu Candida. Tvorbe hýf sa pripisuje zásadný význam, pretože táto forma rastu sa nachádza predovšetkým v invázii do tkanív.
Zaujímavé tiež
V asi 20% mužských kolektívov LS a asi 40% ženských kolektívov napr.
Klasifikácia
I. Kandidóza kože:
II. Kandidóza sliznice:
Výskyt/epidemiológia
Kvasinky rodu Candida sa nachádzajú ako saprofyty v nízkych koncentráciách u časti zdravej populácie:
- Stolička> 50%
- Orofarynx 30%
- Vagína 25%
- Koža, zriedkavejšie bez príznakov.
Etiopatogenéza
Infekcia kandidou, väčšinou Candida albicans. Medzi faktory systémovej predispozície (veľmi staré, veľmi mladé, veľmi choré) patria:
Diabetes mellitus, obezita, antibiotická liečba, imunitná nedostatočnosť, tehotenstvo, Cushingova choroba, Addisonova choroba, hypoparatyreoidizmus, hypotyreóza, imunitné poruchy v dôsledku imunosupresívnej liečby (liečba glukokortikoidmi, cytostatická liečba) alebo v prípade infekcie HIV, užívanie inhibítorov ovulácie, pôsobenie protivovulačných liekov. Prostredie, dlhodobé nosenie nepriepustného odevu.
Výskyt invazívnych infekcií kandidami možno pozorovať takmer výlučne u ľudí s potlačenou imunitou!
Klinický obraz
Pozri nižšie príslušné klinické príznaky.
Kandidastomatitída, možno aj ezofagitída (možno dysfagické príznaky) sú dôležitými indikátormi hlbokej imunosupresie (napr. HIV infekcia).
Systémové infekcie kandidami: U pacientov s komplexnými imunosupresívnymi poruchami (pravdepodobne v kombinácii s neutropéniou, dlhodobou antibiotickou liečbou, chemoterapiou), kandidafungémiou a diseminovanou viscerálnou kandidózou (septikémiou) s postihnutím pečene, sleziny, obličiek, očného fundu (vata) Stádo), endokarditída (I33.0) alebo osteomyelitída (M86.-).
Typickým klinickým obrazom pre pacientov s dlhodobou neutropéniou (napr. Po transplantácii kmeňových buniek) je hepatosplenická kandidóza s viacerými abscesmi sleziny a pečene (van Prehn J et al. 2017).
diagnóza
Klinické príznaky, ktoré naznačujú kandidózu.
Mykologická diagnostika; klíčiace bunky typické pre kvasinky sú viditeľné v natívnom prípravku na báze KOH. Vylúčenie bakteriálnych infekcií.
Kultúra: Z hľadiska rezistencie niektorých druhov Candida (napr. Candida glabrata alebo iných druhov iných ako albicans) na rôzne antimykotiká je užitočné tento druh identifikovať. Ak sa v kultúre nájde iba jedna kolónia, existuje podozrenie na jednu komenzálnu kvasinkovú bunku. Kultúrna identifikácia druhu je stále nevyhnutná pre všetky chronicky sa opakujúce cykly, najmä u pacientov s potlačenou imunitou.
Metóda fluorescencie in situ hybridizácie peptidových nukleových kyselín (PNA-FISH): Táto metóda umožňuje rýchlejšiu diferenciáciu druhov C. albicans a C. non-albicans v porovnaní s klasickou diagnostickou metódou tvorby zárodočnej trubice.
Ďalej je možné druhy Candida biochemicky diferencovať vyhodnotením rôznych asimilačných profilov (Pappas PG 2006).
PAS farbenie: Detekcia Candida v tkanivových rezoch použitím Schiffovho (PAS) farbenia periodickou kyselinou.
Systémová infekcia Candida: Detekcia systémovej infekcie Candida je často zložitá, pretože na jednej strane sú klinické príznaky nešpecifické a na druhej strane detekcia kvasinkových buniek z krvnej kultúry často nie je úspešná. Aj pri diseminovanej invazívnej kandidóze, napríklad u pacientov s oslabenou imunitou, sú krvné kultúry negatívne vo viac ako 50% (Holzheimer RG et al. 2002).
Sérologická detekcia protilátok sa môže použiť iba v obmedzenej miere kvôli nedostatočnej citlivosti a špecifickosti (Ruhnke M et al. 2002).
Vyšetrenie pomocou dreva nie je na detekciu kandidózy vhodné.
Odlišná diagnóza
terapia
So zvyšujúcim sa počtom pacientov so zníženou imunitou a zavádzaním nových terapeutických metód došlo aj k nárastu život ohrozujúcich plesňových infekcií. Problematické bolo aj zvýšenie odolnosti voči dostupným antimykotikám.
Na bunkovú membránu sa zameriavajú dve hlavné skupiny antimykotík, polyény a azoly, ako sú alylamíny. Jediným systémovo použiteľným polyénom je amfotericín B, ktorý bol takmer 30 rokov jediným dostupným antifungálnym činidlom pri liečbe systémových mykóz.
Mechanizmus účinku tejto skupiny látok je založený na väzbe na sterol/ergosterol bunkovej membrány, čo vedie k tvorbe pórov. Výsledné zvýšenie permeability bunkovej membrány vedie k bunkovej smrti. Sekundárna rezistencia na amfotericín B alebo na nystatín je zriedkavá. Niektoré druhy ako C. lusitaniae a C. guilliermondii sú však primárne rezistentné na amfotericín B. Mechanizmus polyénovej rezistencie u Candida sa zdá byť spojený so znížením obsahu ergosterolu.
Jedným z problémov amfotericínu B sú vedľajšie účinky, ktoré spôsobuje (najmä nefrotoxicita). Použitím novších lipozomálnych amfotericínových prípravkov B by sa mohla nefrotoxicita znížiť s porovnateľnou účinnosťou.
Imidazoly (napr. Ketokonazol) a triazoly (napr. Flukonazol) inhibujú syntézu ergosterolu blokovaním enzýmu 14α-demetylázy závislého od cytochrómu P450. Výsledkom je akumulácia toxických prekurzorov ergosterolu, zníženie množstva ergosterolu s následným narušením štruktúry membrány a inhibíciou niektorých enzýmov viazaných na membránu. Z dôvodu rozsiahleho a dlhodobého používania azolov, najmä u pacientov s HIV, došlo k zvýšeniu infekcií z azolovo rezistentných kmeňov Candida a k výberu druhov Candida s vnútornou rezistenciou na flukonazol, ako sú C. krusei a C. glabrata. Z azolovej skupiny látok sa flukonazol najčastejšie používa proti kandidovým infekciám.
V súčasnosti boli identifikované rôzne mechanizmy vedúce k odporu:
- Upregulácia génov efluxného transportéra viacerých liekov (transportný gén ABC a hlavný gén facilitátora)
- Substitúcia aminokyselín v proteíne Erg11p (= cieľová štruktúra azolov)
- Upregulácia génu ERG11
- Zmeny v zložení sterolov v dôsledku nedostatočnej aktivity sterol desaturázy, ktorá je kódovaná génom Erg3.
Vorikonazol, zástupca triazolov, má široké spektrum účinku vrátane Candida a Aspergillus (Walsh TJ a kol. (2002). V Európe je schválený na liečbu závažných infekcií Candida rezistentných na flukonazol. Bol schválený v novembri 2006. Posakonazol bol schválený na profylaxiu a liečbu prvej línie pri orofaryngeálnej kandidóze. V európskych štúdiách prevažná väčšina izolátov Candida preukázala vysokú citlivosť na tieto azoly (Tortorano AM et al. 2006).
Allylamíny: Alylamíny so svojim hlavným predstaviteľom terbinafínu tiež zasahujú do biosyntézy ergosterolu, ich cieľovou štruktúrou je skvalén epoxidáza. Používajú sa na liečbu infekcií vyvolaných dermatofytmi. Odpor zatiaľ nie je u ľudí známy.
5-flucytozín: 5-flucytozín, analóg pyrimidínu s fungistatickým účinkom, sa v bunke prevedie na 5-fluóruracil cytozínovou permeázou; to zasahuje do syntézy nukleových kyselín a proteínov. U niektorých druhov Candida, vrátane C. albicans sérotypu B, C. glabrata a C. krusei, nie je primárna rezistencia neobvyklá (Perea S et al. 2002). Pretože sa rýchlo vyvinie sekundárna rezistencia, 5-flucytozín sa používa hlavne v kombinácii s amfotericínom B alebo flukonazolom. Okrem Candidy zahŕňa spektrum účinku aj Cryptococcus Neoformans.
Echinokandíny: Najnovšou triedou látok s úplne novým bodom útoku sú echinokandíny. Patria medzi lipopeptidy, ktoré sú tvorené cyklickým hexapeptidom s N-viazanými bočnými reťazcami mastných kyselín. Echinokandíny rozvíjajú svoj antimykotický účinok prostredníctvom nekompetitívnej inhibície β - 1,3-glukánsyntetázy a tým narúšajú biosyntézu bunkovej steny (Ghannoum MA a kol. 1999). S kaspofungínom bol prvý zástupca tejto skupiny látok schválený EMEA v roku 2001. Rôzne štúdie preukázali, že kaspofungín je v liečbe orofaryngeálnej a pažerákovej kandidózy účinnejší ako amfotericín B a flukonazol (Villanueva A et al. 2002). Účinnosť kaspofungínu proti Candide rezistentnej na azoly má tiež klinický význam. Celkovo možno echinokandíny považovať za pokrok v antimykotickej liečbe. Proteín Fks1p, katalytická podjednotka β - 1,3-glukán syntetázy, je pravdepodobne cieľovou štruktúrou echinokandínov (Douglas CM et al. 1997).
literatúry
Calderone RA a kol. (2001) Faktory virulencie Candida albicans. Trends in Microbiology 9: 327-335
Douglas CM a kol. (1997) Identifikácia génu FKS1 Candida albicans ako základného cieľa inhibítorov 1,3-p-D-glukánsyntázy. Antimikrobiálne látky a chemoterapia 41: 2471-2479
Ernst JF (2000) Transkripčné faktory u Candida albicans - environmentálna kontrola morfogenézy. Microbiology 146: 1763-1774
Ghannoum MA (2000) Potenciálna úloha fosfolipáz vo virulencii a plesňovej patogenéze. Clinical Microbiology Reviews 13: 122-143
Ghannoum MA a kol. (1999) Antifungálne látky: spôsob účinku, mechanizmy rezistencie a korelácia týchto mechanizmov s bakteriálnou rezistenciou. Clinical Microbiology Reviews 12: 501-517
Holzheimer RG a kol. (2002) Manažment mykóz u chirurgických pacientov - prehľad literatúry. European Journal of Medical Research 7: 200-226
Pappas PG (2006) Invazívna kandidóza. Infect Dis Clin N Am 20: 485-506
Perea S a kol. (2002) Antifungálna rezistencia u patogénnych húb. Clinical Infection Disease 35: 1073-1080
Ramage G et all. (2005) Biofilmy Candida: aktualizácia. Eukaryotic Cell 4: 633-638
Roderick JH (1994) Antimykotické lieky na obzore. Am Acad Dermatol 31: 82-85
Ruhnke M. a kol. (2002) Manažment mykóz u pacientov s hematologickými chorobami a rakovinou - prehľad literatúry. European Journal of Medical Research 7: 227-235
Staib P a kol. (2008) Expresia jednotlivých vylučovaných aspartátových proteáz v Candida albicans indukovaná tetracyklínom umožňuje skríning inhibítorov špecifických pre izoenzým. Antimikrobiálne látky a chemoterapia 52: 146-156
Staib P a kol. (1999) Tvorba chlamýdospór na agare Staib ako druhovo špecifická charakteristika Candida dubliniensis. Mycoses 42: 521-524
Tortorano AM a kol. (2006) Kandidémia v Európe: epidemiológia a rezistencia. International Journal of Antimicrobial Agents 27: 359-366
van Prehn J a kol. (2017) Hepatosplenická kandidóza bez predchádzajúcej dokumentovanej kandidémie: nedocenená diagnóza? Oncologist 22: 989-994.
Villanueva A a kol. (2002) Randomizovaná dvojito zaslepená štúdia kaspofungínu versus flukonazolu na liečbu kandidózy pažeráka. American Journal of Medicine 113: 294-299
Walsh TJ a kol. (2002) Vorikonazol v porovnaní s lipozomálnym amfotericínom B na empirickú antimykotickú liečbu u pacientov s neutropéniou a pretrvávajúcou horúčkou. The New England Journal of Medicine 346: 225-234
Wildfire A a kol. (1994) Biologická dostupnosť flukonazolu v pokožke po perorálnom podaní. Mykóza 37: 127 - 130