Kapitola 11 - Dokument DOC
Dokumenty
MONOGÉNNE CHOROBY Monogénne choroby sú choroby spôsobené mutáciami v jednom géne; tieto mutácie sa prenášajú v rade generácií podľa Mendelovho typu: autozomálne dominantné, autozomálne recesívne alebo viazané na X. Preto sa monogénové choroby nazývajú aj Mendelovy choroby1 a sú uvedené v katalógu Mendelian Inheritance of Man (MIM), ktorý vydal profesor Victor McKusick ( posledné vydanie, 12., bolo vytlačené v roku 1998); Online verzia OMIM je neustále aktualizovaná a dostupná na celom svete (pozri rámček 5.4). OMIM obsahuje asi 14 000 fenotypov a génov, z ktorých asi 10 000 záznamov zodpovedá monogénnym chorobám. Monogénne choroby sú jednou z hlavných kategórií genetických chorôb, a to počtom i frekvenciou a dôležitými dôsledkami na chorobnosť a úmrtnosť, najmä u detí. Väčšina monogénnych chorôb sa klinicky prejaví v novorodeneckom období alebo v detstve. Iba asi 10% známych monogénnych chorôb začína klinicky po puberte a iba asi 1% z nich po skončení reprodukčného obdobia.
MOLEKULOVÉ A BIOCHEMICKÉ ZÁKLADY MONOGÉNNYCH CHORÔB.
Všeobecné charakteristiky a kritériá prenosu každej z týchto podskupín s ochorením boli predstavené v kapitole 5.
2 Molekulárna medicína sa snaží vysvetliť mechanizmy, pomocou ktorých určitá genetická modifikácia určuje konkrétny klinický fenotyp. Kapitola 6 predstavila podstatu a mechanizmy produkcie mutácií; táto podkapitola sa zameriava hlavne na pochopenie dôsledkov, ktoré môžu mať mutácie na množstvo a funkcie génového produktu, a na vysvetlenie dôvodov, prečo sú alebo nie sú tieto zmeny patogénne pre určitú bunku, ktorá je v konkrétnom štádiu vývoja. Môžeme rozlíšiť štyri kategórie účinkov mutácií na funkcie kódovaných proteínov: mutácie so stratou funkcie, mutácie so ziskom funkcie, mutácie so získaním novej funkcie a mutácie, ktoré vedú k abnormálnej časovej expresii (heterochronická expresia) alebo priestorovej expresii (ektopická expresia). Menej často používaná klasifikácia v súčasnosti rozdeľuje mutované alely na: nulové alebo amorfné alely (ktoré neprodukujú žiadny proteín), hypomorfné alely (ktoré produkujú malé množstvo proteínu alebo proteín s nízkou aktivitou), hypermorfné alely (ktoré kódujú zvýšené množstvo proteínu alebo proteínu so zvýšenou aktivitou), neomorfné alely (ktoré kódujú proteíny s novou aktivitou) a antimorfné alely (ktoré antagonizujú aktivitu normálnej alely).
Je potrebné poznamenať, že neexistuje preferenčná asociácia medzi niektorými génmi a jednou z vyššie uvedených mutačných kategórií. Výsledkom je, že jeden a ten istý rod môže trpieť mutáciami so stratou funkcie aj mutáciami so ziskom funkcie a následky týchto mutácií je možné vyjadriť produkciou rôznych chorôb, napríklad mutáciami v géne RET. Tento gén kóduje transmembránový receptor pre neurónový rastový faktor odvodený od gliálnych buniek (GDNF). Rôzne mutácie so stratou funkcie proteínu RET vedú k Hirschsprungovej chorobe (OMIM 142623), ktorá sa vyznačuje absenciou enterických postgangliových neurónov, čo vedie k vrodenému megakolónu a chronickej zápche. Avšak ďalšie špecifické mutácie majú funkciu získať funkciu, čo spôsobuje prehnanú reaktivitu receptora k ligandu alebo dokonca jeho aktiváciu v neprítomnosti GDNF. Tieto mutácie vedú k rôznym genetickým chorobám, ako sú familiárne medulárne karcinómy štítnej žľazy alebo viacpočetné endokrinné neoplazmy 2. Existuje konečne niekoľko závažných mutácií, ktoré môžu spôsobiť súčasný výskyt týchto chorôb, čo naznačuje, že rovnaká mutácia môže mať rôzne účinky na rôzne tkanivá.
Mnoho monogénnych chorôb si spája značnú klinickú variabilitu, dokonca aj v tej istej rodine, v ktorej sú postihnutí členovia prenášačmi tej istej mutácie. To naznačuje zásah iných nelineárnych génov, ktoré modifikujú klinický fenotyp (modifikujúce gény), alebo niektorých faktorov prostredia. Príkladom modifikujúceho génu je gén PLA2G2A, ktorý kóduje fosfolipázu A2. Rôzne alelické varianty tohto génu menia počet adenomatóznych polypov vyvinutých u jedincov s familiárnou adenomatóznou polypózou (FAP OMIM 175100). Ďalší modifikujúci gén lokalizovaný na chromozóme 19q13.2-13.4 môže ovplyvňovať závažnosť klinických prejavov cystickej fibrózy (OMIM 219700).
1. MUTÁCIE SO STRATOU FUNKCIE Strata funkcie proteínu kódovaného mutantným génom je najbežnejším spôsobom, ako genetická modifikácia spôsobuje ochorenie. Existuje mnoho druhov mutácií, ktoré môžu znížiť alebo zrušiť funkciu génového produktu (pozri kapitolu 6.B.1). Môžu to byť: delécie alebo inzercie, ktoré menia čítací rámec (shifthames), nezmyslové mutácie, ktoré spôsobujú syntézu skráteného proteínu, missense mutácie, ktoré nahrádzajú aminokyselinu nevyhnutnú pre aktivitu proteínu, mutácie v regulačných oblastiach génu.; Niekedy môžu dokonca dôjsť k epigenetickým zmenám, ako je napríklad útlm génovej aktivity hypermetyláciou (a teda inaktiváciou) promótorovej oblasti. Mutácie so stratou funkcie majú tendenciu byť spojené všeobecne s recesívnym prenosom, pretože u heterozygotných jedincov (Na) je normálna alela schopná sama poskytnúť dostatočné množstvo funkčného proteínu a vo väčšine prípadov funguje telo iba normálne.
3 s 50% úrovne aktivity génu. Existuje však niekoľko mutácií génov, ktorých je relatívne málo, a pri ktorých 50% zníženie úrovne aktivity spôsobí výskyt abnormálneho fenotypu. S takými situáciami, ktoré sa označujú ako termín haploinsufficiencie, sa stretávame najmä vtedy, keď je kódovaný proteín potrebný vo veľkých množstvách (bunky fungujú normálne pri maximálnej úrovni transkripcie), napríklad génom elastínu, ktorého mutácie sa podieľajú na jeho produkcii. supravalvulárna aortálna stenóza (OMIM 185500). U heterozygotných jedincov pre takéto mutácie funguje väčšina tkanív bohatých na elastín (koža, pľúca, krvné cievy) normálne, ale supravalvulárna aorta podstúpi progresívny proces stenózy, ktorý si môže vyžadovať chirurgickú korekciu.
Mutácie spojené s fenoménom haploinsufficiency majú tendenciu byť dominantne prenášané a spájajú vysoký stupeň variabilnej expresivity. V prípade proteínov, ktoré fungujú ako diméry (homo- alebo heterodiméry) alebo v multimérnych komplexoch, môžu mutácie so stratou funkcie viesť nielen k zmene aktivity polypeptidu, ale aj k aktivite produkovanej normálnou alelou alebo dokonca neallelickými génmi. v tejto kategórii sú známejšie mutácie génu kolagénu, o ktorých bude reč v nasledujúcej podkapitole. Fibrilárny kolagén, hlavná zložka spojivového tkaniva, je organizovaný vo forme trojitých helikálnych polypeptidových reťazcov, buď homotrimérnych alebo heterotrimérnych. Abnormálny polypeptid, ktorý vytvorí trojitú špirálu s dvoma normálnymi polypeptidmi, povedie k zmene aktivity celého komplexu; vo výsledku môžu také mutácie významne znížiť množstvo funkčného kolagénu pod 50%.
V týchto prípadoch sa mutácie považujú za látky s dominantným negatívnym účinkom: zachováva sa schopnosť syntetizovať funkčný proteín, ale s abnormálnou aktivitou. Dominantné negatívne mutácie budú mať obvykle závažnejšie fenotypové následky ako iné mutácie toho istého génu, ktoré úplne zrušia jeho aktivitu (nulové mutácie) a prenášajú sa podľa jednoduchého dominantného vzoru (obrázok 11.1). Fenotypové účinky mutácií so stratou funkcie závisia vo veľkej miere od stupňa straty funkcie, a teda od úrovne zvyškovej aktivity génového produktu. Napríklad veľa substitúcií aminokyselín môže mať veľmi malý vplyv na funkciu proteínu, zatiaľ čo iné môžu úplne zrušiť normálnu funkciu. Mutácie so stratou funkcie môžu ovplyvniť jednu alebo obe alely. V druhej situácii sú postihnutí jedinci, ale mutácie týchto dvoch alel môžu byť často odlišné, čím sa dosiahne stav heterozygotných zlúčenín. Ak obe mutácie spôsobia stratu funkcie, ale v rôznych pomeroch, alela, ktorá má najmenej závažný účinok, bude určovať úroveň zvyškovej aktivity, a tým aj závažnosť manévru.