Karnitín v obličkách, zlyhanie pečene

Karnitín na zlyhanie obličiek a pečene a inak? J. Kletzmayr AKE, St. Wolfgang, 14. októbra 2005

karnitín

Carnitine 1905: VS Gulewitsch a R Krimberg objavujú vo svaloch cicavcov látku, ktorá je nevyhnutná pre funkciu svalov -> Carnitine 1952: G Fraenkel popisuje dôležitú funkciu L-karnitínu pre múčne červy -> vitamín BT

Karnitín kyselina y-trimetylamino-p-hydroxymaslová, aminokyselina, vitamínová látka; L-karnitín 75% z potravy, živočíšne bielkoviny (príjem 2-12 µmol/kg/d, rýchlosť absorpcie 65-75%, nasýtený, štruktúrne špecifický proces v črevnej sliznici, degradácia neresorbovanej časti črevnými mikroorganizmami) 25% syntéza de novo v pečeni, obličkách, mozgu 1,2 µmol/kg/deň, trimetyllyzín z premeny bielkovín (metionín, lyzín) v kostrovom svalstve; Uvoľňuje sa iba do obehu z pečene a obličiek

Karnitínová syntéza Esenciálne AS: Lyzín, Metionínové kofaktory: Železo (Fe 2+) Vitamín C Vitamín B 6 Niacín (NAD) Vaz FM, Wanders RJA, Biochem J 2002; TMLD: TML-dioxygenáza, HTMLA: HTML-aldoláza, TMABA-DH: TMABA-dehydrogenáza, BBD: butyrobetain-dioxygenáza

Homeostáza karnitínu 98% v srdci a kostrovom svalstve 1,5% v pečeni a obličkách 0,5% v extracelulárnej tekutine Karnitínové frakcie Krv: - plazma a erytrocyty - voľný (FC), - acyl s krátkym reťazcom (SCAC) a - Acyl s dlhým reťazcom (LCAC) karnitín Renálna exkrécia: Glomerulárna reabsorpcia 84%, hlavne pomer FC -> voľný/celkový karnitín Vaz FM, Wanders RJA, Biochem J 2002; Čierna: aktívna absorpcia, červená: sekrécia, BBD iba v pečeni, obličkách, mozgu

Účinky metabolického karnitínu Transport mastných kyselín s dlhým reťazcom v mitochondriách (ß-oxidácia); Stimulácia ketogenézy v pečeni. Modulácia pomeru voľného/viazaného CoA. Intramitochondriálny obsah CoA, export prebytočných acylových skupín. Metabolizmus aminokyselín s rozvetveným reťazcom. Stimulácia glukoneogenézy.

Oxidácia karnitínu a mastných kyselín Vaz FM, Wanders RJA, Biochem J 2002; CPT: Karnitínpalmitoyltransferáza, CACT: Karnitín-acylkarnitín, translokáza KAT: Karnitín-acetyltransferáza

Účinky karnitínu Je nevyhnutný v tkanivách, ktoré uspokojujú energetickú potrebu predovšetkým oxidáciou mastných kyselín. Metabolizmus glukózy, inzulínová rezistencia Membránové zloženie Famularo G a kol.: Karnitín a jeho príbuzné látky: metabolická cesta k regulácii imunitnej odpovede a zápalu. Ann NY Acad Sci 2004

Stanovenie karnitínu Voľný acylkarnitín s krátkym alebo dlhým reťazcom v plazme, erytrocyty (pomer F/T) Korelácia so svalovým karnitínom? (Reichmann H a kol. 1994) Rádioenzymatické stanovenie (Cederblad a Lindstedt 1972) Enzýmová aktivita, rýchlosti transkripcie - mrna (CAT, CPT2, hoctn2)

Deficit karnitínu Syndrómy deficitu primárneho karnitínu Primárny systémový nedostatok karnitínu (defekt nosiča) Myopatický deficiencia karnitínu (normálne hodnoty v sére) Sekundárny nedostatok karnitínu Genetické defekty štiepenia AS (propionová acidúria) a metabolizmu lipidov (acyl- so stredne dlhým reťazcom) Deficit CoA dehydrogenázy) Strata karnitínu (dialýza, Fanconiho syndróm, lieky (valproín A, nukleozidové analógy, ifosfamid/cisplatina, antibiotiká pivalyla), znížená syntéza (malabsorpčné syndrómy, predčasne narodené deti)

Substitúcia L-karnitínom Chronickí hemodialyzovaní pacienti Anémia, hypertriglyceridémia, hypotenzia spojená s dialýzou a svalové kŕče Infarkt myokardu, srdcové zlyhanie Periférne arteriálne okluzívne ochorenie Ochorenie pečene (chronické) parenterálna výživa Mb. Alzheimerova choroba, demencia (acetyl-L-karnitín) infekcia HIV potkanov

Karnitín a infarkt myokardu Zníženie poškodenia ischémiou zvýšenou oxidáciou glukózy na zvieracom modeli (Lopaschuk G, Am Heart J 2000, 139: S115-119) Protichodné štúdie + Davini P a kol., Drugs Exp Clin Res 1992 - Iyer R a kol., J Postgrad Med. 1999 +/- CEDIM, Ilecito S a kol., J Am Coll Cardiol 1995 Žiadny rozdiel v komb. Cieľový bod smrť/CHF a ischemický. Diania; žiadny rozdiel LVEF, end-diastolický a end-systolický objem sa významne neznížili

Karnitín na zlyhanie srdca Anand I a kol., Cardiavasc Drugs Ther 1998: 12: 291, spotreba kyslíka v maximálnom množstve propionyl-L-karnitínu + 45% čas na cvičenie + 21% na vrchole srdcového rytmu +12% -> zvýšená výkonová kapacita, znížená veľkosť komôr Rizos I et al, Am Heart J 2000: 139: S120-123 Významne lepšie prežitie u pacientov s CHF NYHA III-IV po 34 + 12 mesiacoch, L-karnitín 2 g/d po.

Periférne AVK - Claudicatio Brevetti G a kol., Eur Heart J 1992: 13: 251 Vyššia účinnosť propionyl-karnitínu Brevetti G a kol., J Am Coll Cardiol 1999: 34: 1618 Predĺžená pešia vzdialenosť pri zníženom pomere F/T RBC: celkom Zvýšený karnitín, nezmenený AC, zvýšený FC -> zvýšený pomer F/T

Zmeny karnitínu v HD Strata funkcie obličiek Syntéza (prekurzory nezmenené) Preferenčné vylučovanie AC plazmy Redukcia karnitínu 70% počas HD FC> SCC> LCC (nepotvrdené v dialyzáte) Strata karnitínu HD = vylučovanie močom u zdravých ľudí Strata prekurzorov a kofaktorov Nedostatok karnitínu s niektorí z dialyzovaných pacientov s karnitínovou poruchou súvisiacou s dialýzou (DCD), najmä so zníženým pomerom F/T

Hladina karnitínu HD plazma FC Ref (m: 10 - 18 µmol/l, f: 1 - 7 µmol/l) pri 33/40 N = 40 mužských žien p P-FC 31,3 + 12,0 35,4 + 12, 5 26,7 + 10,0