Klotrimazol - biológia
Molekulárny kompas na zarovnanie buniek
Čo robí listy na jeseň starnúcimi
Demokracia perličiek
Prostredie spoločnosti Ekembo: Ľudia tiež žili v otvorenej krajine
| Genetika | Poľnohospodárstvo, lesníctvo a chov zvierat
Pšeničná odroda vznikla krížením divých tráv
| Genetika | Poľnohospodárstvo, lesníctvo a chov zvierat
Jačmeň Pangenom: míľnik na ceste do sklárne
Pri zníženom príjme potravy, dlhšia životnosť
Metóda bez zvierat predpovedá toxicitu nanočastíc
Migrácia buniek: novoobjavená funkcia známeho proteínu
Klotrimazol
Inhibícia syntézy ergosterolu, poškodenie membránovej štruktúry
Klotrimazol je liečivá látka, ktorá sa používa vo forme tinktúr, mastí, vaginálnych tabliet alebo práškov proti mykózam, tj. plesňovým infekciám, pokožky. Najbežnejšie z týchto infekcií sú noha na prstoch nôh a vaginálne kvasinkové infekcie. Klotrimazol je takzvané širokospektrálne antimykotikum, takže je účinný proti veľkému množstvu rôznych plesní.
Clotrimazol vyvinula spoločnosť Bayer AG na konci 60. rokov. Prvýkrát bol schválený v Nemecku pod značkou Canesten® v roku 1973. [3] Vo väčšine svojich liekových foriem je to jeden z liekov známych ako voľnopredajné prípravky bez lekárskeho predpisu a je dostupný ako generikum od rôznych výrobcov.
Vedecký základ
Farmakodynamika
Na jednej strane klotrimazol pôsobí inhibíciou syntézy ergosterolu, konkrétne inhibíciou enzýmu lanosterol demetylázy, ktorý je nevyhnutný pre prechodný krok pri tvorbe desmetylsterolu z lanosterolu. Pretože ergosterol je dôležitou súčasťou bunkovej membrány húb, tento účinok poškodzuje štruktúru membrány.
Na druhej strane sa klotrimazol viaže priamo na fosfolipidy v bunkovej membráne a týmto spôsobom tiež spôsobuje poruchy v štruktúre membrány a zmenu priepustnosti membrány. Oba účinky buď bránia rastu plesní, pri nízkych koncentráciách od jednej do piatich miligramov na liter (fungistatický účinok), alebo pri vyšších koncentráciách od 10 do 20 miligramov na liter (plesne) ničia huby (fungicídny účinok).
Ďalej sa predpokladá stimulácia imunitného systému, to znamená imunostimulačný účinok.
Farmakokinetika
Experimentálne štúdie ukázali, že asi 90 percent klotrimazolu sa absorbuje po perorálnom podaní a že sa distribuuje do väčšiny tkanív do štyroch hodín. Najvyššie koncentrácie sa merajú v tukovom tkanive, nadobličkách, pečeni a koži po 25 hodinách. Inaktivácia prebieha v pečeni, z ktorej asi 90 percent sa vylučuje žlčou do gastrointestinálneho traktu, a teda stolicou a asi 10 percent močom. Hlavné metabolity sú:
- 2-chlórfenyl-4-hydroxyfenylfenylmetán
- 2-chlórfenyl-4-hydroxyfenyl-fenyl-metanol
- 2-chlórfenyl-bis-fenyl-metán
- 2-chlórfenyl-bis-fenyl-metanol
- Benzofenón
toxikológia
Letálna dávka LD50 ako miera akútnej toxicity po jednorazovom užití je 708 až 923 miligramov na kilogram telesnej hmotnosti pri perorálnom podaní a 347 až 445 miligramov na kilogram telesnej hmotnosti pri intraperitoneálnom podaní myšiam a potkanom. Karcinogénny, t.j. karcinogénny účinok, sa v dlhodobých experimentálnych štúdiách nepozoroval; embryotoxický účinok bol zistiteľný pri podaní 100-násobku obvyklej terapeutickej dávky. Klotrimazol je preto klasifikovaný ako zdraviu škodlivý (Xn, menej toxický), v tomto ohľade platí varovanie R22 („Škodlivý po požití“). Nie sú k dispozícii žiadne informácie o prechode do materského mlieka.
chémia
Klotrimazol je slabá báza, ktorá je ťažko rozpustná vo vode a toluéne, ale je ľahko rozpustná v acetóne, chloroforme a etylacetáte. Optimálna stabilita je zaručená pri hodnote pH 7 až 8, hodnota pH pod 5 deaktivuje aktívnu zložku hydrolytickým rozkladom. Látka je slabo hygroskopická (priťahuje vodu).
Chemický názov klotrimazolu podľa nomenklatúry IUPAC je 1 - [(2-chlórfenyl) difenylmetyl] -1H-imidazol, bežný názov 1- (2-chlórtrityl) imidazol. Patrí do skupiny derivátov imidazolu. Antimykotikami chemicky príbuznými klotrimazolu sú itrakonazol a ketokonazol.
Syntéza prebieha nukleofilnou substitúciou (mechanizmus SN1) imidazolu (1) s O-Chlórtritylchlorid (2). Konečný produkt klotrimazol (3) sa čistí pridaním aktívneho uhlia a potom sa prefiltruje za tlaku. Po ochladení acetónového roztoku vykryštalizuje a potom sa niekoľkokrát premyje acetónom a vodou. [4]
Ekologické aspekty
Klotrimazol je klasifikovaný ako nebezpečný pre životné prostredie (N), [4] zodpovedajúce varovania týkajúce sa látky sú R50 („Veľmi toxický pre vodné organizmy“) a R53 („Môže mať dlhodobé škodlivé účinky na vodné prostredie“). Počas výroby a spracovania nedochádza za bežných podmienok k významnému uvoľňovaniu klotrimazolu do životného prostredia. Vypúšťanie do odpadových vôd, najmä prostredníctvom osobnej hygieny, sa v celej Európskej únii odhaduje na zhruba 17,8 kilogramu denne.
V súčasnosti v Európskej únii existuje výrobné zariadenie pre klotrimazol s ročnou produkciou okolo desiatich ton, približne rovnaké množstvo sa dováža do EÚ. Od po Dokument s technickým usmernením EÚ (TGD) definované normy sú kritériami perzistencie (Vytrvalosť, Polčas rozpadu v prostredí viac ako 60 dní) a toxicita (Toxicita, Kôrovce ako najcitlivejšie štádium potravinového reťazca), kritérium bioakumulácie (Bioakumulácia, založený na Faktor biokoncentrácie pre ryby, BCF) však nie. Klotrimazol sa stanoví na základe pomeru medzi odhadovanou koncentráciou v životnom prostredí (Predpokladaná environmentálna koncentrácia, PEC) a odhadovaná koncentrácia bez účinku (Predpokladaná koncentrácia bez účinku, PNEC) podľa EÚ TGD neklasifikovaná ako látka PBT.
Terapeutické použitie
Klotrimazol sa všeobecne považuje za účinný a dobre znášaný pri liečbe plesňových infekcií kože. Funguje rovnako proti trom hlavným skupinám húb podieľajúcich sa na kožných mykózach - dermatofyty (plesňové nite), kvasinkové huby s najslávnejším zástupcom. Candida albicans, ako aj formy ako napr Aspergillus fumigatus, najbežnejší pôvodca aspergilózy. Klotrimazol nepôsobí proti spiacim spóram v hubách, čo ho odlišuje od iných príslušných protiplesňových látok, ako je napríklad nystatín.
Okrem hlavnej oblasti použitia proti plesňovým infekciám je klotrimazol účinný aj proti mnohým grampozitívnym baktériám, preto sa používa na niektoré kožné ochorenia spôsobené baktériami, najmä na kombinované infekcie. Nie všetky grampozitívne baktérie sa však považujú za dostatočne citlivé na liečbu klotrimazolom. Okrem toho je klotrimazol účinný proti infekciám trichomonádami (Trichomonas vaginalis). Nepovažuje sa však za liek prvej voľby pre túto aplikáciu, pretože je menej účinný ako napríklad metronidazol. Pre účinok proti trichomonádam v porovnaní s aplikáciou proti plesňovým infekciám sú navyše potrebné mnohonásobne vyššie koncentrácie.
Medzi jej najznámejšie spôsoby použitia patrí liečba nôh a pošvových infekcií. Medzi ďalšie ochorenia, pri ktorých sa klotrimazol často používa, patrí napríklad erytrazma spôsobená baktériami a pityriasis versicolor spôsobená kvasinkami. Oba prípady sú neškodné, ale kozmeticky nepríjemné infekcie hornej vrstvy kože.
Miera vyliečenia pri liečbe klotrimazolom je 85 až 90 percent, v závislosti od typu a miesta infekcie. Nie je známa takmer žiadna významná rezistencia klinicky relevantných húb na klotrimazol. Pozoruhodnou výnimkou sú dôkazy o odolnosti voči Candida glabrata, možný pôvodca vaginálnych infekcií.
Dávkovanie a dávkové formy
Najbežnejšie používané dávkové formy pre klotrimazol sú masti a tinktúry, ktoré sa majú aplikovať alebo nastriekať na postihnuté oblasti pokožky. Oba prípravky obsahujú účinnú látku v koncentráciách od jedného do dvoch percent. Frekvencia aplikácie, zvyčajne jeden až trikrát denne, závisí od závažnosti infekcie a mala by byť dohodnutá s lekárom. Liečba klotrimazolom zvyčajne trvá dva až štyri týždne, kým sa infekcia neskončí. Ďalšia liečba sa odporúča jeden až dva týždne, aj keď príznaky ustúpia. Aplikácia vo forme prášku môže podporiť liečbu infekcií v určitých oblastiach, pretože sušiaci účinok prášku pôsobí proti vlhkému prostrediu, ktoré uprednostňujú plesne.
Vedľajšie účinky a kontraindikácie
V závislosti od závažnosti infekcie môže počas aplikácie dočasne spôsobiť začervenanie, svrbenie, pálenie alebo podráždenie pokožky. Z dôvodu určitých pomocných látok v tekutých prípravkoch sa tieto nesmú používať v oblasti očí, slizníc alebo v oblasti genitálií. Všeobecne sa klotrimazol nemá aplikovať na otvorené rany.
Klotrimazol sa považuje za liek prvej voľby na liečbu plesňových infekcií počas tehotenstva a po ňom. Všeobecne sa treba vyhnúť použitiu v prvom trimestri tehotenstva, najmä vo vaginálnej oblasti. To isté platí pre liečbu plesňových infekcií v oblasti bradaviek počas dojčenia.
Interakcie
Klotrimazol môže znížiť účinok niektorých ďalších lokálne aplikovaných antibakteriálnych alebo protiplesňových látok, najmä amfotericínu B, nystatínu a natamycínu. Pretože sa účinná látka absorbuje cez kožu alebo sliznice iba v rozsahu menšom ako 0,5 percenta, a teda v zanedbateľne malom množstve, nedochádza k významnej absorpcii do krvi. Relevantné interakcie s inými liekmi preto nie sú známe a takisto sa neočakávajú.
Systémová aplikácia
Na predtým uskutočňovanú systémovú aplikáciu vo forme perorálne podávaných tabliet už nie je klotrimazol vhodný z dôvodu vedľajších účinkov v gastrointestinálnom trakte a potenciálneho poškodenia pečene. Takéto použitie má navyše účinky na komplex enzýmov cytochrómu P450, rodinu enzýmov degradujúcich cudzie látky v pečeni, vo forme silnej inhibície určitých enzýmov cytochrómu P450, najmä izoformy CYP3A4. Táto inhibícia vedie k zvýšeniu plazmatickej hladiny, t. J. Dostupnej koncentrácie účinných látok v krvi ovplyvnenej CYP3A4, čo môže viesť k zvýšeniu vedľajších účinkov. Ďalšími vedľajšími účinkami popísanými po perorálnom užití sú nutkanie na močenie a depresia. V súčasnosti sú k dispozícii lepšie tolerované alternatívy systémovej liečby plesňových infekcií.
Aplikácia vo veterinárnej medicíne
Vo veterinárnej medicíne sa klotrimazol používa aj lokálne, t.j. na lokálne plesňové ochorenia kože (dermatofytóza) a na zápaly slizníc ústnej dutiny (stomatitída). Candida ssp. použité. Účinná látka sa používa hlavne u malých zvierat a plazov. Liek je väčšinou dobre tolerovaný, zriedka sa vyskytuje lokálne podráždenie pokožky so začervenaním, prípadne aj s pľuzgiermi, opuchmi a svrbením. V týchto prípadoch sa musí liečba vysadiť.
Existujú dva schválené veterinárne lieky obsahujúce klotrimazol. Na jednej strane je tu Aurizon ®, ktorý obsahuje účinnú látku v kombinácii s dexametazónom a marbofloxacínom. Na druhej strane existuje Otomax ®, ktorý okrem klotrimazolu obsahuje aj gentamicín a betametazón. Oba prípravky sa používajú na liečbu ušných infekcií, najmä tých, ktoré sa zúčastňujú na liečbe Malassezia pachydermatis použité.
Farmaceutické zákony však nepovoľujú použitie klotrimazolu u zvierat určených na výrobu potravín, pretože účinná látka nie je uvedená v žiadnej prílohe k nariadeniu (EHS) č. 2377/90 o maximálnych hladinách zvyškov veterinárnych liekov v potravinách.
Historické informácie
Klotrimazol sa vyrábal v rokoch 1967 až 1969 vo výskumnom oddelení spoločnosti Bayer AG pod týmto označením Záliv b 5097 vyvinuté. [5] [6] V rokoch 1970 až 1972 boli zverejnené experimentálne a klinické štúdie o účinnosti a znášanlivosti. Príslušné americké patenty 3 660 576 [7] a 3 660 577 [8] boli vydané 2. mája 1972. V roku 1973 bol v Nemecku schválený prvý liek na báze klotrimazolu pod značkou Canesten ®. Prvé schválené dávkové formy zahŕňali krém, roztok a vaginálne tablety. O štyri roky neskôr bol prepustený ako liek bez lekárskeho predpisu kvôli dobrej znášanlivosti. Na začiatku 80. rokov bol mechanizmus účinku objasnený v niekoľkých štúdiách. [9]
Klotrimazol je aj dnes stále prostriedkom voľby a referenčnou látkou na liečbu väčšiny plesňových infekcií kože.
Obchodné názvy
Aknecolor (CH), antifungol (D), kandibén (A), Canesten (D, A, CH, BR), Canifug (D), Cloderm (D), Clotrigalen (D), Corisol (CH), Fungiderm (D), Fungizid (D), Fungotox (CH), Pozlátený (D), Gromazol (CH), Gyno Canesten (CH), Pasta Imazol (D, A), KadeFungin (D), Mycofug (D), Myko Cordes (D), Mykofungín (D), Mykohaug (D), Pedikurol (A), SD-Hermal (D), Undex Clotrimazol (CH), Uromykol (D), početné generiká (D, A, CH)
Baycuten (D), Fungidexan (D), Imacort (CH), Imazol (CH), Imazol Creme (D, A), Lotricomb (D), Triderm (CH)