Mnohopočetný myelóm

Mnohopočetný myelóm je to ťažký novotvar, súčasť spektra chorôb od monoklonálnej gamapatie neznámeho významu až po leukémiu plazmatických buniek. Mnohopočetný myelóm je ochorenie charakterizované malígnou proliferáciou plazmatických buniek a nadmerným množstvom monoklonálneho paraproteínu. Zaujímavým prvkom mnohopočetného myelómu je malignita buniek tvoriacich protilátky, a tým sa určujú neobvyklé prejavy.

Prejavy mnohopočetného myelómu sa líšia od asymptomatickej po silne symptomatickú s komplikáciami vyžadujúcimi urgentnú liečbu. Systémové prejavy zahŕňajú krvácanie, infekcie a zlyhanie obličiek ai výluka zahŕňajú patologické zlomeniny a kompresiu miechy. Aj keď sa po liečbe pacienti zlepšia (dlhšie prežitie, znížená bolesť a menej komplikácií), na túto chorobu stále neexistuje liek. Posledné zistenia v terapii pomohli znížiť závažnosť vedľajších účinkov a výskyt mnohopočetného myelómu.

Mnohopočetný myelóm môže spôsobiť a najrôznejších problémov. Proliferácia plazmy interferuje s normálnou produkciou krvných buniek a spôsobuje leukopéniu, anémiu, trombocytopéniu. Bunky môžu vytvárať hmoty mäkkých tkanív - plazmocytómy alebo lytické lézie v kostre. Obávané komplikácie mnohopočetného myelómu sú bolesť kostí, hyperkalcémia, zlyhanie obličiek a kompresia miechy. Aberantné protilátky, ktoré sa vytvárajú, vedú k zhoršeniu humorálnej imunity a pacienti majú vysokú prevalenciu infekcií, najmä u zapuzdrených organizmov, ako je Pneumococcus. Nadprodukcia týchto protilátok môže viesť k hyperviskozite, amyloidóze a zlyhaniu obličiek.

Mnohopočetný myelóm ovplyvňuje obličky niekoľkými spôsobmi. Najbežnejším mechanizmom poškodenia obličiek je priame tubulárne poškodenie, amyloidóza alebo plazmocytómy. Lekárom sa podarí kontrolovať akútne zdravotné ťažkosti plazmaferézou, aby sa rýchlo znížili abnormálne cirkulujúce proteíny. Zlepšenie konvenčnej terapie môže trvať týždne až mesiace. Poškodenie obličiek u mnohopočetného myelómu je spojené s negatívnou prognózou. Nedávna štúdia ukazuje, že pacienti s ochorením obličiek s mnohopočetným myelómom majú úžitok z autológnych transplantácií kmeňových buniek a viac ako tretina z nich vykazuje zlepšenú funkciu obličiek.

Kompresia miechy je jedným z najvážnejších vedľajších účinkov mnohopočetného myelómu. Správy ukazujú, že viac ako 20% pacientov bude trpieť takouto vyvíjajúcou sa epizódou. Medzi príznaky obvykle patrí bolesť chrbta, slabosť a ochrnutie nôh, nepokoj alebo anestézia dolných končatín. V závislosti od stupňa poškodenia však môžu mať pacienti aj príznaky horných končatín. Mechanizmom týchto prejavov môže byť vývoj epidurálnej masy s kompresiou, kompresná zlomenina tela stavca zničená mnohopočetným myelómom alebo zriedka extradurálna masa. Dysfunkcia môže byť reverzibilná v závislosti od trvania kompresie, avšak po zistení je dysfunkcia zriedka úplne reverzibilná.

Pacienti s mnohopočetným myelómom, u ktorých je indikovaná liečba, dostávajú chemoterapia. Pochopenie biológie buniek mnohopočetného myelómu a schopnosť identifikovať prognostické faktory viedli k individualizácii liečby. Pacienti môžu byť liečení vysokými dávkami alebo transplantáciami kmeňových buniek kostnej drene. Nedávna štúdia ukazuje, že látky ako talidomid, lenalidomid a bortezomib sú pri tomto ochorení veľmi účinné, sú však tiež vystavené zvýšenému riziku trombotických príhod a vyžadujú antikoaguláciu.

Doplnková terapia pre mnohopočetný myelóm zahŕňa radiačnú terapiu v bolestivých cieľových oblastiach, zabraňujúcu patologickým zlomeninám. Liečba bisfosfonátmi slúži ako profylaxia proti kostným príhodám: hyperkalcémia, kompresia miechy, patologické zlomeniny, chirurgický zákrok. Erytropoetín zlepšuje anémiu pri mnohopočetnom myelóme alebo chemoterapii a zlepšuje kvalitu života. Pacienti s kompresiou chrbtice vyžadujú okamžitú liečbu kortikosteroidmi na zníženie edému. Niekedy je indikovaný chirurgický zákrok. Prognóza pacientov s mnohopočetným myelómom je nepriaznivá a prežitie je v priemere 3 roky.

Patogenéza a príčiny mnohopočetného myelómu

Homeostáza B lymfocytov v tele

Plazmatické bunky sú podskupinou B buniek, ktoré produkujú humorálne imunitné faktory nazývané protilátky. Molekuly protilátky sú tvorené dvoma reťazcami polypeptidov: jedným ťažkým a druhým ľahkým. Prasknutie spôsobuje tvorbu fragmentov Fab a Fc, fragment Fab sa nazýva Bence-Jonesov proteín a nachádza sa v moči pacientov s myelómom. Plazmatické bunky môžu produkovať protilátky z jedného imunoglobulínu, aby sa spojili s jedným antigénom. Nazývajú sa monoklonálne. Väčšina infekcií spôsobuje polyklonálnu reakciu, pretože je prítomných viac antigénov jedného bacila alebo vírusu, ktoré aktivujú viac plazmatických buniek.

Ak však dôjde k malígnej transformácii na jednu plazmatickú bunku, bude produkovať iba jeden typ imunoglobulínu. Kolagénové vaskulárne infekcie a choroby, reumatoidná artritída a ulcerózna kolitída môžu spôsobiť difúznu hypergamaglobulinémiu. Myelóm, lymfóm, leukémia a makroglobulinémia Waldenstroma produkujú monoklonálne vrcholy.

Patofyziológia mnohopočetného myelómu

Ak sa u pacienta bez špeciálnej etiológie objaví vrchol monoklonálnej proliferácie, stav sa nazýva monoklonálna gamapatia neznámeho významu. Väčšina z týchto pacientov neprogreduje do mnohopočetného myelómu, ale vyžaduje si pravidelné vyšetrenia na vyhodnotenie zvýšenia hladín monoklonálnych proteínov alebo rozvoja lézií kostného tkaniva.

Príčina mnohopočetného myelómu nie je známa. Jedna z teórií hovorí, že chronická antigénna stimulácia plazmatických buniek spôsobuje transformáciu a myelóm. Akonáhle sa však plazmatická bunka transformuje, produkuje početné klony, ktoré sa hematogénne šíria do ďalších myilogénnych oblastí. Na týchto miestach nahradia normálne bunky kostnej drene. Navyše neoplastické bunky myelómu produkujú faktor stimulujúci osteoklasty, cytokín, ktorý spôsobuje deštrukciu kostí.

Mnohopočetný myelóm môže spôsobiť rôzne problémy. Proliferácia plazmy interferuje s normálnou produkciou krvných buniek a spôsobuje leukopéniu, anémiu, trombocytopéniu. Bunky môžu vytvárať hmoty mäkkých tkanív - plazmatické bunky alebo lytické lézie v kostre. Obávanými komplikáciami mnohopočetného myelómu sú bolesť kostí, hyperkalcémia, zlyhanie obličiek a kompresia miechy. Aberantné protilátky, ktoré sa produkujú, vedú k narušeniu humorálnej imunity a pacienti majú vysokú prevalenciu infekcií, najmä s enkapsulovanými organizmami, ako je Pneumococcus. Nadprodukcia týchto protilátok môže viesť k hyperviskozite, amyloidóze a zlyhaniu obličiek.

Príznaky a príznaky mnohopočetného myelómu

Medzi príznaky mnohopočetného myelómu patrí bolesť kostí, patologické zlomeniny, slabosť, anémia, pneumokoková infekcia, hyperkalcémia, stláčanie miechy alebo zlyhanie obličiek.

amyloidóza.
Môže sa vyvinúť u niektorých pacientov s mnohopočetným myelómom. Funkcia je bolesť v ramene s bilaterálnym edémom ramenných kĺbov sekundárne po ukladaní amyloidu. Rameno je opuchnuté, drsné a tvrdé. Amyloidóza je tiež spojená so syndrómom karpálneho tunela a subkutánnymi uzlinami. Makroglosia je spoločným znakom u pacientov s amyloidózou. Kožné lézie, ktoré boli opísané ako voskovité papuly alebo uzliny, sa môžu objaviť na trupe, ušiach alebo perách. Postprotoskopická peripalpebrálna purpura silne naznačuje amyloidózu. U pacientov sa môžu po zákroku podobnom Vlasalvovmu manévru vytvoriť tmavé kruhy okolo očí. Charakteristická je krehkosť kapilár spojená s amyloidózou.

Kritériá na diagnostiku mnohopočetného myelómu zahŕňajú

I - plazmocytóm na tkanivovej biopsii
II - kostná dreň s plazmatickými bunkami nad 30%
III - pík monoklonálneho globulínu pri elektroforéze bielkovín v sére s vrcholom imunoglobulínu nad 3,5 g/dl alebo elektroforéza proteínov v moči nad 1 g/24 hodín
a - kostná dreň s 10 - 30% plazmatických buniek
b - prítomný vrchol monoklonálneho globulínu, ale nižší ako v kategórii III
c - lytické kostné lézie
d - zvyšková hladina IgM pod 50 mg/dl, IgA pod 100 mg/dl alebo IgG pod 600 mg/dl.

Komplikácie a vývoj

Mnohopočetný myelóm ovplyvňuje obličkya mnohými spôsobmi. Najbežnejším mechanizmom poškodenia obličiek je priame tubulárne poškodenie, amyloidóza alebo plazmocytómy. Lekárom sa podarí kontrolovať akútne zdravotné ťažkosti plazmaferézou, aby sa rýchlo znížili abnormálne cirkulujúce proteíny. Zlepšenie konvenčnej terapie môže trvať týždne až mesiace. Poškodenie obličiek u mnohopočetného myelómu je spojené s negatívnou prognózou. Nedávna štúdia ukazuje, že pacienti s ochorením obličiek s mnohopočetným myelómom majú úžitok z autológnych transplantácií kmeňových buniek a viac ako tretina z nich vykazuje zlepšenú funkciu obličiek.

Kompresia miechy je jedným z najvážnejších vedľajších účinkov mnohopočetného myelómu. Správy ukazujú, že viac ako 20% pacientov bude trpieť takouto vyvíjajúcou sa epizódou. Medzi príznaky obvykle patrí bolesť chrbta, slabosť a ochrnutie nôh, nepokoj alebo anestézia dolných končatín. V závislosti od stupňa poškodenia však môžu mať pacienti aj príznaky horných končatín. Mechanizmom týchto prejavov môže byť vývoj epidurálnej masy s kompresiou, kompresná zlomenina tela stavca zničená mnohopočetným myelómom alebo zriedka extradurálna masa. Dysfunkcia môže byť reverzibilná, v závislosti od trvania kompresie, avšak po zistení je dysfunkcia zriedka úplne reverzibilná.

Častou komplikáciou mnohopočetného myelómu sú patologické zlomeniny. Poškodenie kostí je zvyčajne lytické. Tieto lézie musia byť ortopedicky stabilizované a ožarované. Podávajú sa bisfosfonáty. Vyvíjajú sa pacienti s myelómom hyperkalcémia. Mechanizmus zahŕňa poškodenie kostí a humorálne mechanizmy. Liečba hyperkalcémie je rovnaká ako u iných novotvarov spojených s hyperkalcémiou, avšak prognóza tejto hyperkalcémie je oveľa lepšia.

Diagnóza a staging

Laboratórne vyšetrenie

kompletný krvný obraz na stanovenie anémie, trombocytopénie alebo leukopénie
metabolické testy na vyhodnotenie celkových bielkovín, albumínu a globulínu, kreatinínu, kyseliny močovej
elektroforéza sérových bielkovín, elektroforéza bielkovín v moči a imunofixácia
Bence-Jonesove proteíny sa stanovia v moči
Imunofixácia je užitočná na stanovenie podtypu lambda IgA proteínu
kvantifikácia proteinúrie je užitočná na diagnostiku a sledovanie odpovede na liečbu, je hlavným kritériom na viac ako 1 g proteínu za 24 hodín
klírens kreatinínu je užitočný pri určovaní závažnosti poškodenia obličiek pacienta
Hladiny M proteínu meyloma-proteínu sú užitočné ako marker pre reakciu na liečbu
mikroblobulín beta2 je silným prediktorom vývoja mnohopočetného myelómu
je to náhrada celkového nádorového zaťaženia tela
CRP je vhodný pre vývoj, je náhradou aktivity IL6 alebo plazmatického rastového faktora
sérová viskozita sa kontroluje u pacientov s príznakmi centrálneho nervového systému, epistaxou alebo vysokými hladinami M proteínu.

Zobrazovacie štúdie

Medzinárodný systém stagingu mnohopočetného myelómu

Priemerné prežitie

Liečba

Pacienti s mnohopočetným myelómom, u ktorých je indikovaná liečba, dostávajú chemoterapiu. Pochopenie biológie buniek mnohopočetného myelómu a schopnosť identifikovať prognostické faktory viedli k individualizácii liečby. Pacienti môžu byť liečení vysokými dávkami alebo transplantáciami kmeňových buniek kostnej drene. Nedávna štúdia ukazuje, že látky ako talidomid, lenalidomid a bortezomib sú pri tomto ochorení veľmi účinné, sú však tiež vystavené zvýšenému riziku trombotických príhod a vyžadujú antikoaguláciu.

Doplnková terapia zahŕňa radiačnú terapiu v bolestivých cieľových oblastiach, zabraňujúcu patologickým zlomeninám. Liečba bisfosfonátmi slúži ako profylaxia proti kostným príhodám: hyperkalcémia, kompresia miechy, patologické zlomeniny, chirurgický zákrok. Erytropoetín zlepšuje anémiu pri mnohopočetnom myelóme alebo chemoterapii a zlepšuje kvalitu života.
Pacienti s kompresiou chrbtice vyžadujú okamžitú liečbu kortikosteroidmi na zníženie edému. Niekedy je indikovaný chirurgický zákrok. Na obnovenie alebo stabilizáciu neurologických funkcií je nevyhnutne nutná rádioterapia. Cvičí sa to zadná lamimektómia s rovnakými účinkami ako rádioterapia. Táto chirurgická možnosť je vyhradená v prípadoch, keď zlyháva rádioterapia.
Pacienti s mnohopočetným myelómom, ktorí majú akútne zlyhanie obličiek, majú úžitok z plazmaferéza. Hydratácia na udržanie diurézy nad 3 l/deň, kontrola hyperkalcémie a vylúčenie nefrotoxík.

Autológna transplantácia kmeňových buniek

Používajú svoje vlastné kmeňové bunky, ktoré sú ožarované a podrobené chemoterapii a potom znovu infikované pacientom. Kmeňové bunky môžu byť tiež odobraté od identického súrodenca HLA. Výhodou tejto možnosti v porovnaní s autológnou transplantáciou je malé riziko opätovnej infúzie myelómových buniek. Imunitný systém pacienta môže samozrejme iniciovať neopatrnú odpoveď proti hostiteľovi.

Autológna transplantácia sa praktizuje hlavne z nasledujúcich dôvodov:

riziko komplikácií a úmrtí na alogénnu transplantáciu sa zvyšuje s vekom
posttransplantačná úmrtnosť je 10 - 56% po alogénnych 100 dňoch
priemerné prežitie po tejto transplantácii je 18 mesiacov v porovnaní so 45 mesiacmi v prípade autológnej transplantácie
výnimkou z tohto pravidla je prítomnosť identického, vzácneho dvojčaťa darcu.

rádioterapia

chemoterapia

Mnohopočetný myelóm sa lieči niekoľkými kategóriami liekov. Na zníženie šírenia choroby sa používajú chemoterapeutické látky a na podporu hojenia kostí bisfosfonáty. Režim chemoterapie VAD sa používa: vinkristín, doxorubicín a dexametazón na prípravu pacienta na transplantáciu. talidomid sa preukázala účinnosť proti myelómu. Má pevnú úlohu ako terapia prvej línie. Toxicita tohto činidla je senzorická a teratogénna. Bortezomib je inhibítor proteazómu s aktivitou proti mnohopočetnému myelómu. Je účinnejší pri plazmatickej leukémii a zlyhávaní obličiek. Medzi nežiaduce účinky patrí neuropatia, hypotenzia a trombocytopénia. Toto činidlo aktivuje vírus varicella-zoster.
lenalidomid je analógom talidomidu, ktorý sa stal štandardnou súčasťou liečby mnohopočetného myelómu. Pacienti dobre znášajú lenalidomid a nauzea je minimálna. Pacienti udávajú celkovú alopéciu, ale neuropatické účinky sú minimálne.
Alfa interferón sa podáva konvenčne po chemoterapii a transplantácii kostnej drene. Jeho toxicita významne obmedzila úlohu.

Bisfosfonáty majú úlohu v sekundárnej prevencii kostných komplikácií vrátane hyperkalcémie, patologických zlomenín a kompresie kostnej drene. Kyselina zoledrónová je oveľa silnejšia ako pamidronát. Štúdie ukazujú, že u niektorých pacientov sa pri tejto liečbe vyskytuje osteonekróza temporomandibulárneho kĺbu.