Nadbytok androgénov (hyperandrogenizmus)
Nadbytok androgénov alebo hyperandrogenizmus je najbežnejšia endokrinná porucha u žien v reprodukčnom veku.
Charakterizovaný tvorbou prebytočných androgénov nadobličkami, vaječníkmi alebo tukovým tkanivom, môže androgénny prebytok tiež vyplývať zo zvýšenej periférnej citlivosti na cirkulujúce androgény. Nadbytok androgénov ovplyvňuje rôzne tkanivá a orgány a spôsobuje klinické stavy od akné cez hirzutizmus až po skutočnú virilizáciu.
Zdroje androgénov u žien
Zdroje androgénu u žien sú Endokrinné žľazy: nadobličky a vaječníky a periférne tkanivo, ako je tukové tkanivo a koža. Pečeň a črevá majú malú úlohu pri produkcii androgénov, najmä pri periférnej premene testosterónu na najaktívnejšiu formu dihydrotestosterón.
Endokrinné žľazy vylučuje 5 androgénov podobnými mechanizmami:
- dihydroepiandrosterón sulfát - DHEAS
- dihydroepiandrosterón - DHEA
- androstendión
- testosterón
- androstendiol.
vaječníky pod kontrolou luteinizačného hormónu produkujú 50% celkového testosterónu, pričom v strede cyklu stúpajú na 75%. Vaječníky vylučujú 50% celkového androstendiónu a malé množstvo DHEA. Testosterón sa používa ako ukazovateľ sekrécie androgénu vo vaječníkoch, avšak nadobličkové žľazy periférnou premenou androstendiónu na testosterón tiež prispievajú k celkovému testosterónu.
Nadobličky produkujú celé množstvo DHEAS a 80% DHEA. Nadobličky vylučujú 50% androstendiónu a 25% cirkulujúcich hladín testosterónu. DHEAS a 11-androstendión nie sú vylučované vaječníkmi, a preto sa používajú ako markery vylučovania androgénu nadobličkami. Ich vylučovanie závisí od ACTH, prolaktínu a estrogénu.
Koža, tuk a urogenitálny systém sú dôležité periférne miesta produkcie androgénu. Androstendión a do istej miery DHEA sa v pokožke premieňajú na testosterón.
DHT je intrakrinný hormón, ktorý sa produkuje, pôsobí a metabolizuje sa v cieľových tkanivách. DHT sa vyrába pôsobením enzýmov 5-reduktázy na testosterón, androstendión a DHEA. Existujú dve rôzne formy enzýmu 5-reduktázy: typ 1 sa nachádza hlavne v koži a pečeni a typ 2 sa nachádza hlavne v urogenitálnom systéme.
V pilosebaceóznej jednotke a periférnych tkanivách sa DHT ďalej metabolizuje na 3-alfa androstendiol.
Mechanizmus účinku androgénov
Účinky androgénov
androgény navodiť mužnosť a sú zodpovedné za tvorbu mužských genitálií u plodu. Ich absencia alebo absencia testosterónových receptorov určuje ženský fenotyp napriek 46 XY karyotypu. Sú zodpovedné za vývoj sekundárnych pohlavných orgánov a semenných ciest, semenných vezikúl a prostaty. Ženy po pôrode nie sú také citlivé ako plod na androgény, ktoré vyvolávajú sexuálny rast vlasov, dočasnú alopéciu, akné, zväčšenie podnebia, tvorbu kožného mazu a zhrubnutie hlasu.
Nadbytok androgénov ovplyvňuje hlavne pilosebaceóznu jednotku a reprodukčný systém:
Pilosobaceózna jednotka vylučuje kožný maz a formuje vlasy. Existujú dva typy vlasov: lanugo a terminál. Jemná srsť plodu a dospelých je valus alebo lanugo. Tieto nite sú jemné, krátke a nepigmentované. Hrubé a pigmentované priadze sa nazývajú konečné priadze. Jedná sa o citlivé na androgény, puberálne, axilárne, hrudné a tvárové. Ich prevalencia závisí hlavne od genetiky. Keď sa hladina androgénu zvyšuje, viac perličiek v oblastiach citlivých na androgén sa transformuje na koncové vlákna. Výsledkom je hirzutizmus. Androgény predlžujú fázu rastu vlasov a podporujú ich premenu z vellus na terminál. Hirzutizmus postihuje 80% žien s hyperandrogenizmom. Produkciu kožného mazu pilosebaceóznou jednotkou zvyšujú aj androgény.
Sú pomenované lézie pilosebaceóznej jednotky akné. Akné sa môže zhoršiť alebo iniciovať rastom androgénov, keď sa zvyšuje produkcia kožného mazu a vlasový folikul je blokovaný keratinizáciou. Baktéria Propionibacterium acnes proliferuje hydrolýzou triglyceridov z mazu na glycerol a zápalové mastné kyseliny. Vznikne zápalová lézia.
Postupné fázy lézie akné sú tieto:
Nezápalové lézie:
- otvorené komody (biele bodky)
- uzavreté komody (čierne bodky).
- papuly
- pustuly
- uzol.
Do syndróm polycystických vaječníkov, Najbežnejšou príčinou nadmerného množstva androgénov a hirzutizmu sú bunky vaječníkov vo vaječníku, ktoré zvyšujú produkciu androgénu stimulačným účinkom LH. U žien s týmto ochorením sa často vyskytuje hyperinzulinémia spôsobená periférnou inzulínovou rezistenciou a podporuje hyperandrogenizmus väzbou inzulínu na inzulínový rastový faktor. Inzulín napodobňuje pôsobenie faktora tým, že zvyšuje produkciu androgénov v bunkách stolice. Väčšina pacientov je v dôsledku anovulácie neplodná. Pribúdajú aj spontánne potraty.
Zvyšovanie aktivity Enzým 5-reduktáza v periférnych tkanivách alebo zvýšená citlivosť na androgénové receptory môže byť príčinou idiopatického hirzutizmu, druhej hlavnej príčiny hirzutizmu. V týchto prípadoch klinické príznaky nezodpovedajú vysokej hladine androgénov.
Akýkoľvek enzymatický defekt v dráhách produkcie androgénu vo vaječníkoch a nadobličkách môže spôsobiť prebytok androgénov. Vrodená hyperplázia nadobličiek je najbežnejšou príčinou nedostatku enzýmov.
Nádory nadobličiek alebo vaječníkov sú zriedkavejšími príčinami androgenizmu. Tieto nádory vylučujú vysoké hladiny androgénu, ktoré spôsobujú náhly nástup androgénneho prebytku a rýchlu progresiu symptómov.
požitie androgény alebo látky s aktivitou podobnou androgénu môžu spôsobiť hirzutizmus, akné a virilizáciu. Perorálne kontraceptívne progestíny patria do kategórie proandrogénnych látok vďaka svojmu derivovaniu z testosterónu, avšak progestínové perorálne kontraceptíva v adekvátnych dávkach nie sú androgénne u žien. Androgénne účinky sa u hlodavcov pozorujú iba pri vysokých dávkach.
Príčiny a rizikové faktory
Nadmerná produkcia androgénu vaječníkmi alebo nadobličkami je najčastejšou príčinou nadmerného množstva androgénov. Príčinou môže byť aj abnormálny metabolizmus steroidov, dysfunkcia androgénových receptorov a užívanie drog podobných androgénom.
Syndróm polycystických vaječníkov je najbežnejšou androgénnou poruchou postihujúcou 10% žien. Zahŕňa abnormálnu ovuláciu spolu s prebytkom androgénov a polycystických vaječníkov. V extrémnej forme môže hyperkekóza produkovať vysoké hladiny testosterónu.
Nádory vaječníkov vylučuje veľké množstvo testosterónu. Najbežnejšie sú nádory Sertoli-Leydingových buniek, nádory hilum. Sertoli-Leydingove nádory dosahujú v čase klinickej diagnózy citeľné rozmery.
Nádory nadobličiek (adenómy, karcinómy), ktoré vylučujú dostatočné množstvo androgénov, sú zriedkavé.
Cushingov syndróm: títo pacienti vylučujú vysoké hladiny androgénov, ale prítomnosť klinických prejavov bez ďalších príznakov syndrómu je neobvyklá.
Mierne androgénne poruchy:
- ovulátor syndrómu polycystických vaječníkov
- idiopatický hyperandrogenizmus
- idiopatický hirzutizmus.
Úloha: Testosterón sa zvyšuje počas normálneho tehotenstva. Zvýšená väzba na proteíny a placentárna aromatizácia androgénov na estrogén chráni matku aj plod.
príznaky a symptómy
Vyskytuje sa najbežnejšia príčina hyperandrogenizmu v dospievaní alebo v detstve.
história je nevyhnutný pre hodnotenie nadbytku androgénov:
- pacientka nemá hirzutizmus, ak si nevšimne rozdiel medzi distribúciou vlasov a príbuzných
- hyperplázia nadobličiek sa dedí
- Rodinná anamnéza cukrovky typu 2 môže naznačovať inzulínovú rezistenciu
- podrobná anamnéza charakteru menarche: anovulácia, oligomenorea a nefunkčné krvácanie z maternice
- reprodukčná história vrátane potratov
- anamnéza galaktorey alebo príznaky poruchy funkcie štítnej žľazy
- historický vek nástupu prejavov androgenizmu
- hirzutizmus, akné, alopécia, nadmerné množstvo mazu a seborea sú všetko príznaky hyperandrogenizmu
- rýchly nástup hirzutizmu je charakteristický pre nádory vylučujúce androgény, zatiaľ čo pomalý nástup patrí k endokrinnej poruche
- Medzi príznaky virilizácie patrí zhrubnutie hlasu, časová alopécia, klitoromegália a zmenšenie prsníkov.
Fyzikálne vyšetrenie
Musí sa určiť hmotnosť, výška, index tela a pomer pásu a stehien. Zvýšené hodnoty sú spojené so zvýšenou kardiovaskulárnou úmrtnosťou.
hirzutizmus Ide o rozpoznaný nadmerný rast vlasov v oblastiach citlivých na androgén. Rasové, genetické a etnické rozdiely ovplyvňujú hirzutizmus. Musí sa prehliadnuť celé telo. Osobitná pozornosť by sa mala venovať brade, perám, prsiam, hrudnej kosti a bielej čiare medzi pupkom a ohanbí.
virilizácia je pomerne neobvyklý a vyskytuje sa pri silnom hyperandrogenizme. Vyznačuje sa časovou alopéciou, atrofiou prsníkov, androgénnym vývojom prsníkov, hypertrofiou klitorisu, amenoreou, zhrubnutím hlasu a silným hirzutizmom. Clitoromegalia je definované, keď je násobenie sagitálneho priemeru priečnym priemerom podnebia väčšie ako 35 mm.
akné je to izolovaný príznak, ktorý sa nemusí považovať za znak androgénizmu. Závažnosť lézií na akné vyžaduje vyhodnotenie vrátane počtu, typu a distribúcie. Je potrebné preskúmať niekoľko oblastí tela: prednú časť, hrudník a zadnú časť.
Acanthosis nigricans je hyperpigmentácia kože na zadnej strane krku, pod pažami a slabín. Pokožka je zamatovo hebká a farba sa líši od hnedej po čiernu. Spolu s hirzutizmom zvyšuje podozrenie na inzulínovú rezistenciu a hyperandrogenizmus.
luge by sa malo vyšetriť na galaktoreu a štítna žľaza sa má hmatať.
Vývoj choroby
Nadbytočné androgény samy osebe nespôsobujú úmrtnosť a chorobnosť, ale sú spojené s:
- rezistencia na inzulín
- dyslipidémia
- hypertenzia a vaskulárne choroby.
Diagnostické
Laboratórne štúdie
- detekcia použitých androgénov, stupeň hypersekrécie a pôvod androgénov
- nadobličky: prakticky všetky DHEAS produkujú nadobličky
- vaječníky: dve tretiny cirkulujúceho testosterónu pochádzajú z vaječníkov
- Periférna produkcia: 3-alfa androstendiol glukuronid je metabolit DHT a indikuje úroveň aktivity a premeny v cieľových tkanivách testosterónu.
- hodnotenie FSH, celkového a voľného testosterónu, 17-hydroxyprogesterónu, DHEAS, SHBG, prolaktínu
- test LH by sa mal vykonať počas počiatočnej folikulárnej fázy menštruačného cyklu ráno kvôli dennému rytmu nadobličkových steroidov
- LH alebo FSH nad 2,5 sa nachádzajú u dvoch tretín žien so syndrómom polycystických vaječníkov
- hladiny testosterónu nad 2 ng/ml alebo 2,5-krát nad maximálnu normálnu hodnotu naznačujú nádor na vaječníkoch
- Bezplatné testovanie testosterónu je obmedzené na pacientov so známkami hyperandrogenizmu v prítomnosti normálneho testosterónu a DHEAS
- obézne ženy majú vysoké hladiny testosterónu v dôsledku nízkeho SHBG a hyperinzulinémie
- Zvýšený DHEAS naznačuje nádor nadobličiek
- Ak sú iné testy normálne, prolaktín je občas zvýšený v hirzutizme
- U žien, ktoré sú obézne alebo majú syndróm polycystických vaječníkov, je potrebné vyšetriť hladinu glukózy v krvi nalačno a inzulín
- Štúdie na kortizol sú indikované, ak fyzikálne vyšetrenie preukáže Cushingov syndróm, 24-hodinové hodnotenie voľného kortizolu v moči.
Zobrazovacie štúdie
Ultrazvuk umožňuje vyhodnotenie vaječníkov. Polycystické vaječníky sú definované tak, že majú 12 alebo viac folikulov s priemerom medzi 2 až 9 mm alebo zväčšený objem vaječníkov. Na stanovenie diagnózy je dostatočný výskyt syndrómu v jednom vaječníku. Približne 20% zdravých pacientov môže mať ultrazvukové polycystické vaječníky a pacienti so syndrómom môžu mať normálne vaječníky. Dopplerov test je užitočný na detekciu nádorov a ich lokalizáciu, ale malé nádory veselosti môžu chýbať. Pomáha zistiť ovariálnu hyperkekózu.
CT vyšetrenia pomáhajú diagnostikovať nádory nadobličiek vylučujúce androgény.
Liečba
Lekárske ošetrenie si vyžaduje údržbu na dlhú dobu pretože uspokojivé klinické účinky sa prejavia až po niekoľkých mesiacoch. Lieková terapia upravuje príznaky znížením hladín testosterónu v sére a blokovaním periférneho účinku.
Potlačenie androgénu vaječníky podávaním antikoncepčných prostriedkov alebo agonistov GnRh a estrogénovou terapiou. Potlačenie nadobličiek podaním kortikosteroidy: dexametazón a predinizolón. Použitie antiandrogény: spironolaktón, flutamid, cyproterón. Použitie inhibítora 5 alfa reduktázy-finasteridu. Správa bromokriptín pri hyperprolaktinémii. Použitie proinzulínové lieky: metformín, tiazolidíndión.
Perorálne kontraceptíva kombinované s antiandrogénmi sú prvým prístupom v nonadrenálnom androgenizme. Iba antikoncepčné prostriedky majú nízku účinnosť pri liečbe prebytočných androgénov, napriek tomu poskytujú primeranú antikoncepciu, pomáhajú pri liečbe akné a pôsobia proti riziku rakoviny endometria spojenej s anovuláciou a estrogénnou stimuláciou. Antiandrogény sa pridávajú s cieľom maximalizovať výsledky liečby hirzutizmom.
progestíny v správnych dávkach potláča funkciu vaječníkov a zmierňuje hirzutizmus. Neponúka ďalšie výhody a používa sa iba u pacientov, u ktorých nie je indikovaná antikoncepcia.
Hyperandrogenizmus nadobličiek (hyperplázia nadobličiek, Cushingov syndróm) reaguje na liečbu glukokortikoid s prednizolónom alebo dexametazón v malých dávkach. Dlhodobý účinok nízkych dávok liečby glukokortikoidmi na metabolizmus kostí nie je jasný, preto je potrebné liečbu prerušiť po 3 mesiacoch.
Potlačenie sekrécie androgénov má obmedzenú účinnosť pri znižovaní rastu vlasov, najlepšie výsledky sa dosahujú použitím antiandrogénov. Spolu s perorálnymi kontraceptívami sú účinné pri liečbe hyperandrogenizmu. Spironolaktón, finasterid, fluytamid a cyproterónacetát vykazujú rovnakú účinnosť. Ženy, ktoré chcú otehotnieť alebo sú tehotné, nebudú tieto lieky užívať kvôli riziku feminizácie plodu.
Agonisty GnRh sú účinné pri niektorých formách závažného hirzutizmu a virilizmu sekundárnych po ovariálnom hyperandrogenizme. Potlačujú produkciu androgénov vaječníkov inhibíciou sekrécie gonadotropínu. Estrogénová terapia sa používa na potlačenie účinkov terapie.
Chirurgická terapia
V závažných prípadoch hypertekózy a závažného hirzutizmu ovariektómia môžu byť indikované u žien starších ako 35 rokov s rodinou. Estrogénová suplementácia po ovarektómii zabraňuje osteoporóze a vazomotorickým príznakom. Laserová terapia vaječníkov je účinný pri obnove ovulácie u pacientok s polycystickými vaječníkmi, ktoré chcú počať dieťa a sú rezistentné na klomifén.