Nedostatok intrahepatálnych žlčových ciest v pediatrickej praxi
Nedostatok intrahepatálnych žlčových ciest v pediatrickej praxi
Prvýkrát zverejnené: 18. novembra 2019
Redakčná skupina: MEDICHUB MEDIA
DVA: 10.26416/Pedi.55.3.2019.2643
Abstrakt
Cholestáza u novorodencov je hlavnou príčinou hospitalizácie na detskom hepatologickom oddelení a predstavuje hlavnú indikáciu transplantácie pečene u detí. Okrem žlčových atrézií, infekčných, metabolických alebo toxických príčin, je jednou z dôležitých príčin neonatálnej cholestázy aj nedostatok intrahepatálnych žlčových ciest. Alagilleov syndróm predstavuje spojenie tohto nedostatku žlčových ciest so srdcovými, vaskulárnymi, renálnymi, skeletálnymi, očnými prejavmi a charakteristickými tvárami. Alagilleov syndróm nastoľuje dôležité otázky diagnostiky, liečby a prognózy, kvôli ktorým je potrebné, aby pediatri poznali tieto aspekty. Diferenciálna diagnostika z atrézie žlčníka alebo z iných príčin nedostatku žlčových ciest je dôležitá pre liečbu pacienta s cholestázou. V poslednom období okrem klinickej diagnózy rastie význam genetického potvrdenia Alagilleovho syndrómu u pacienta s cholestázou, dôležitý pre prognózu vývoja. Transplantácia pečene môže byť efektívnym riešením pre pacientov s Alagilleovým syndrómom, mali by sa však vziať do úvahy osobitosti posttransplantačného vývoja.
Zhrnutie
Cholestáza u novorodencov je hlavnou príčinou hospitalizácie v detskej hepatologickej službe a je hlavnou indikáciou transplantácie pečene u detí. Okrem malformačných (atrézia žlčových ciest), infekčných, metabolických alebo toxických príčin je jednou z dôležitých príčin aj nedostatok intrahepatálnych žlčových ciest. Alagilleov syndróm je asociácia tohto nedostatku žlčových ciest so srdcovými, vaskulárnymi, renálnymi, skeletálnymi, očnými prejavmi a s charakteristickou tvárou. Alagilleov syndróm prináša dôležité problémy s diagnostikou, liečbou a prognózou, kvôli ktorým je nevyhnutné, aby pediatr poznal tieto aspekty. Pre liečbu pacienta s cholestázou je dôležitá diferenciácia od atrézie žlčovodov alebo iných príčin napadnutia žlčovodmi. V poslednej dobe je okrem klinickej diagnózy čoraz dôležitejšie genetické potvrdenie pre klasifikáciu prípadu cholestázy pri Alagilleovom syndróme, dôležitej pre prognózu vývoja. Transplantácia pečene môže byť tiež efektívnym riešením u pacienta s Alagilleovým syndrómom, je však potrebné vziať do úvahy zvláštnosti posttransplantačného vývoja.
Intrahepatálna cholestáza môže byť spôsobená vírusovými, metabolickými, toxickými poruchami alebo môže byť sekundárna pri zmenách integrity žlčovodov. Nedostatok (hypoplázia) intrahepatálnych žlčových ciest je stav charakterizovaný histologicky znížením počtu interlobulárnych žlčovodov. Môže byť prítomný u detí, ale aj u dospelých a môže ísť o vrodený, dedičný alebo získaný stav. Nedostatok žlčových ciest je možné určiť iba histologicky a vyžaduje si biopsiu pečene zo vzorky obsahujúcej najmenej päť portálových medzier. Pomer žlčových ciest k priestorom brány menej ako 0,5 definuje hypopláziu alebo nedostatok žlčovodov. Nedostatok žlčových ciest je príčinou 6,7% prípadov intrahepatálnej cholestázy (1–3) .
V novorodeneckom období môže mať nedostatok pečeňových kanálikov dve klinické formy: syndrómovú formu (Alagilleov syndróm) a nesyndromovú formu opísanú pri infekciách, metabolických, toxických ochoreniach, chromozomálnych alebo idiopatických abnormalitách (2,3) .
Alagilleov syndróm (známy pod niekoľkými názvami, ako je intrahepatálny syndróm žlčových ciest, arterio-hepatálna dysplázia alebo intrahepatálna žlčová hypoplázia) je autozomálne dominantné, ale variabilné expresné genetické ochorenie, ktoré spája neonatálnu cholestázu so srdcovými prejavmi. kostná, očná a charakteristická fácia. Alagilleov syndróm je zriedkavé ochorenie s incidenciou 1: 30 000 až 1: 100 000 živo narodených detí, čo predstavuje asi 5% prípadov neonatálnej cholestázy. Počiatočný výskyt 1: 70 000 Alagilleovho syndrómu sa zdal byť podceňovaný, pretože predchádzajúci výskyt sa týka iba prípadov diagnostikovaných s novorodeneckou cholestázou a variabilita a nízka penetrácia tejto patológie sa neberú do úvahy (4 - 9). Prvýkrát tento syndróm popísal Smith v roku 1965, potom v roku 1969 Alagille (10,11). .
Etiopatogenéza a genetika
V roku 1997 sa ukázalo, že Alagilleov syndróm je spôsobený mutáciami v génoch, ktoré ovplyvňujú diferenciáciu buniek a vývoj tkanív (12,13). Viac ako 90% pacientov s Alagilleovým syndrómom má mutáciu v géne JAG1 (v niektorých štúdiách až 98%), ktorá sa nachádza na krátkom ramene chromozómu 20 (20p12) (5,8,9,14-16). Môžu sa vyskytnúť prípady (1–2% až 2,5%), keď dôjde k mutáciám v NOTCH2, skupine, v ktorej sa ochorenie obličiek javí ako častejšie (8,9,15,16). Gén JAG1 kóduje proteín Jagged1, ligand proteínu Notch1 (transmembránový proteín s podobnou úlohou ako epidermálny rastový faktor). JAG1 je exprimovaný v srdci a obličkách u dospelých, nie v pečeni, ale je exprimovaný v pečeni plodu. V 50-70% prípadov sú mutácie de novo; až 50% pacientov má postihnutého rodiča (5,8,9,17) .
Genetický skríning pacientov s Alagilleovým syndrómom by zahŕňal sekvenovanie aj analýzu počtu detí, čo je možné dosiahnuť Sangerovým a MLPA sekvencovaním alebo NGS (Next Generation Sequencing) (16). V prípade pacienta s preukázanou mutáciou JAG1 alebo NOTCH2 sa odporúča genetické a rodičovské vyšetrenie (9) .
Etiopatogenéza Alagilleovho syndrómu nie je úplne objasnená. Zdá sa, že existujú poruchy vývoja intrahepatálnych žlčovodov prestavbou duktálnej platničky. Tvorba žlčových ciest je inhibovaná, pretože prekurzorové bunky s dvojitým potenciálom neprerastajú do buniek žlčového epitelu. Pri počiatočnej biopsii mnohých dojčiat s Alagilleovým syndrómom nemusí byť nedostatok žlčovodov.
Klinické prejavy
Alagilleov syndróm je spájaný hlavne s hepatálnymi, srdcovými, vaskulárnymi, renálnymi, skeletálnymi, očnými prejavmi a charakteristickou fáciou (5,18). Tabuľka 1 ukazuje frekvenciu, s akou sa vyskytujú hlavné klinické prejavy pri Alagilleovom syndróme, po štúdiách publikovaných niekoľkými autormi (4,19-25) .
Pečeňové prejavy:
cholestatická žltačka, alkoholická stolica a hyperchromický moč;
silné svrbenie (zriedka sa vyskytuje pred 3 - 5 mesiacmi, ale vyskytuje sa u väčšiny pacientov v treťom roku života, dokonca aj u anikterických pacientov) (18);
Charakteristické pre facie (nemusí byť zrejmé od prvých mesiacov života, ľahšie sa identifikuje s pribúdajúcim vekom): široké čelo, upchaté oči, mierny hypertelorizmus, rovný nos, ostrá brada.
Zmeny kostry:
stavec v „motýle“ na hrudnej úrovni (nedostatok fúzie na úrovni predného oblúka tela stavca), ale bez následkov na statiku chrbtice. Tento aspekt sa môže prejaviť aj pri iných syndrómoch: velo-kardio-facial, VATER, Crouzon, Jarcho-Levin a spondylo-costal dysostosis (5);
Očné zmeny:
zadný embryotoxón (abnormálny výbežok Schwalbeho línie = spojenie membrány Descemet s uveom v uhle prednej komory); nemá žiadny vplyv na ostrosť zraku a môže sa vyskytnúť u zdravých ľudí v 5 - 15% prípadov (26);
kalcifikácie v extracelulárnom priestore zrakového nervu;
abnormálna pigmentácia sietnice;
hypotrofia optického disku so zmenami v sietnicových cievach alebo bez nich.
Srdcové a cievne prejavy:
stenóza periférnej pľúcnej artérie (izolovaná alebo kombinovaná s inými srdcovými abnormalitami);
ťažká hypoplázia vetiev pľúcnej tepny;
stenóza pľúcnej chlopne;
defekt komorového septa;
abnormality venózneho návratu.
Renálne prejavy:
poruchy koncentrácie v moči;
štrukturálne abnormality (malé obličky, vrodené jednotlivé obličky, cystické ochorenie obličiek);
Rastový deficit tiež spojené s intrauterinnou retardáciou rastu.
Ťažká podvýživa pri Alagilleovom syndróme alebo sekundárne po malabsorpcii lipidov a gastroezofageálnom refluxe.
Ďalšie vaskulárne prejavy: intrakraniálna vaskulopatia (choroba Moyamoya), vaskulárne abnormality - koarktácia aorty.
Iné, zriedkavejšie klinické prejavy: oneskorená puberta, hypogonadizmus, zmenený hlas, hemoragická diatéza, periférna neuropatia, hypotyreóza, mentálna retardácia, ťažkosti s učením, asociálne správanie.
Diagnóza Alagilleovho syndrómu je založená hlavne na klinických znakoch syndrómu, ku ktorým sa pridávajú paraklinické vyšetrenia vrátane biopsie pečene. Spočiatku bola na diagnostiku potrebná prítomnosť nedostatku žlčovodov, spojená s najmenej tromi z piatich hlavných kritérií: cholestáza, charakteristická fácia, abnormality stavcov, očné abnormality a srdcový šelest (7). V prípade nástupu cholestázy v novorodeneckom období je potrebná diferenciálna diagnostika s atréziou žlčových ciest.
Biochemicky je charakterizovaná významnou konjugovanou hyperbilirubinémiou (30xVN), ktorá sa môže s vekom zlepšovať, a zvýšením sérových žlčových kyselín (100xVN). Transaminázy a alkalická fosfatáza môžu byť veľmi vysoké (dokonca aj nad 10xVN), ale môžu sa neskôr znižovať a gGT sa na začiatku zvyšuje (dokonca aj pri 20xVN). Cholesterol a triglyceridy môžu byť pri závažných formách cholestázy veľmi vysoké. Funkcia pečene je zachovaná, ale zlyhanie pečene sa môže vyskytnúť pri závažnom vývoji (10 - 50% pacientov s pečeňovými prejavmi v prvom roku života) (5,18) .
Ultrazvuk brušnej dutiny môže odhaliť malý stiahnutý žlčník.
Hepatobiliárna scintigrafia môže vykazovať klírens duodenálneho stopovacieho činidla, ktorý odlišuje Alagilleov syndróm od atrézie žlčových ciest, ale pri závažnej intrahepatálnej cholestáze môže byť vylučovanie oneskorené alebo chýbať (18) .
Biopsia pečene môže odhaliť až 3 mesiace veku cholestázu, balónovanie a acinárnu transformáciu hepatocytov s tvorbou obrovských buniek (hepatitída obrovských buniek), s počtom normálnych žlčových ciest, ale s prvkami deštrukcie. Neskôr sa udržuje cholestáza, portálne priestory vykazujú fibrózu a počet žlčových ciest klesá (27). Musí sa odobrať dostatočné množstvo pečeňového tkaniva, aby bolo možné vyhodnotiť najmenej 10 portálových medzier. Normálne by mal byť pomer priestoru medzi žlčovodom a bránou najmenej 0,8. Žlčové cesty sú definované hodnotou pomeru žlčových ciest/portového priestoru pod 0,5 (6,28). Tieto pravidlá sa nevzťahujú na predčasne narodené deti, pretože počet žlčových ciest je nižší ako u donoseného novorodenca (27). V novorodeneckom období zvyčajne nie sú dôkazy o periportálnej a centrolobulárnej fibróze, ale v 15-20% prípadov môže dôjsť k progresii do biliárnej cirhózy. V niektorých prípadoch je ťažké urobiť diferenciálnu histologickú diagnostiku biliárnej atrézie. Deficit žlčových ciest je možné histologicky preukázať iba u 60% pacientov mladších ako 6 rokov a u 95% pacientov, ktorí podstúpili biopsiu po 6 mesiacoch (18,21). .
Genetická diagnóza zdôrazňuje prítomnosť charakteristických mutácií u viac ako 90% pacientov s charakteristickými klinickými prejavmi. Techniky FISH (hybridizácia in situ s fluorescenciou) dokážu identifikovať delécie génu JAG1 u 5 - 7% pacientov (29). Existuje len málo dôkazov o korelácii genotyp-fenotyp v mutáciách JAG1 a Alagilleovom syndróme (8). .
Liečba pacientov s diagnostikovaným Alagilleovým syndrómom závisí od prítomných klinických prejavov a ich závažnosti. Pri závažnej cholestáze sa uplatňujú podporné opatrenia so zvláštnym dôrazom na liečbu svrbenia a výživovú podporu s doplnením vitamínov A, D, E a K. Liečba svrbenia pri Alagilleovom syndróme sa môže uskutočniť s priaznivou odpoveďou pomocou cholestyramínu, rifampicínu a kyseliny ursodeoxycholovej. u asi 50-80% pacientov. Bolo tiež vyskúšané použitie fenobarbitalu, ale so sklamanými výsledkami (6). V prípade hypercholesterolémie je indikovaná vhodne upravená strava a liečba cholestyramínom. V prípade pridružených srdcových a obličkových abnormalít sa odporúča špecifická liečba. Vzhľadom na možné vaskulárne abnormality s rizikom intrakraniálneho krvácania sa odporúča vyhnúť sa traumám, najmä kraniálnym (30,31). Mutácie v géne JAG1 môžu hrať úlohu pri zmene integrity vaskulárneho endotelu (29). Vyšetrenie fundusu je užitočné pre bežné sledovanie, pričom sú možné epizódy intrakraniálnej hypertenzie. Pred transplantáciou pečene sa niekedy úspešne pokúsili o operáciu čiastočnej vonkajšej biliárnej diverzie (8,32) .
Transplantácia pečene je indikovaná pri Alagilleovom syndróme asi u 20 - 50% pacientov s poškodením funkcie pečene počas dojčenia (20 - 22,25,33). Nasledujúce situácie môžu byť indikáciou pre transplantáciu pečene: zlyhanie pečene, cirhóza pečene, portálna hypertenzia, veľmi intenzívne svrbenie bez odpovede na liečbu, xantomatóza, závažný deficit rastu, zlomeniny kostí (31). Všeobecne sú zmeny v fibróze alebo cirhóze, ohniskových léziách a významnej portálnej hypertenzii pri Alagilleovom syndróme menej časté ako atrézia žlčových ciest v čase transplantácie pečene (33). Transplantácia pečene u detí s Alagilleovým syndrómom má zvýšené riziko extrahepatálnych komplikácií. Vzhľadom na frekvenciu posttransplantačných vaskulárnych a renálnych komplikácií je potrebné dôkladné posúdenie cievneho systému pred transplantáciou a sledovanie potransplantačného tlaku krvi a imunosupresie (25,30). .
Prognóza závisí od závažnosti pečeňových (závažnejších u osôb s neonatálnou cholestázou), srdcových a obličkových prejavov (34). Väčšina pacientov s Alagilleovým syndrómom má priaznivý výsledok. Zvýšené hladiny celkového a konjugovaného bilirubínu a cholesterolu u detí do 5 rokov sa považujú za prognostické faktory pre asociáciu s následným závažným poškodením funkcie pečene. Poškodenie srdca je spojené s detskou úmrtnosťou a komplikácie pečene sú spojené s neskoršou úmrtnosťou (32) .
V 20 - 30% prípadov je vývoj smerom k smrti v dôsledku komplikácií spôsobených závažnými srdcovými chorobami, cirhózou pečene so zlyhaním pečene a infekciami.
Viac ako 20% pacientov potrebuje transplantáciu pečene z dôvodu závažnej cholestázy a progresie do cirhózy pečene. Posttransplantačné prežívanie je v porovnaní s deťmi s biliárnou atréziou nižšie u detí s Alagilleovým syndrómom: 87% verzus 96% po 1 roku a 86% verzus 94% po 5 rokoch (25). Deti s Alagilleovým syndrómom, ktoré prežijú po transplantácii, obnovia svoj rastový deficit oveľa lepšie ako deti s biliárnou atréziou, čo ukazuje, že tento rastový deficit, ktorý sa vyskytol pri Alagilleovom syndróme, môže byť indikáciou na transplantáciu pečene (25). .
Je možné prejsť do hepatocelulárneho karcinómu (aj pri absencii cirhózy a v mladom veku 2-4 rokov), hepatoblastómu, nodulárnej fokálnej hyperplázie a steatózy (32,34) .
II. Nesyndromatické žlčovody
Žlčové cesty môžu byť prítomné vo zvýšenom počte chorôb bez toho, aby ich sprevádzali zmeny charakteristické pre Alagilleov syndróm. V týchto prípadoch môže byť histologicky zrejmý nedostatok žlčových ciest od prvého týždňa života.
Príčiny nesyndromatických žlčových ciest u dojčiat:
Závažná idiopatická neonatálna hepatitída.
Vrodená infekcia (cytomegalovírus, rubeola, syfilis, hepatitída B).
Metabolické choroby (nedostatok 1-antitrypsínu, cystická fibróza, Zellwegerov syndróm, progresívna familiárna intrahepatálna cholestáza 1, Ivemarkov syndróm, Prune-belly syndróm, hypopituitarizmus, mutácia HNF-1ß).
Chromozomálne abnormality (trizómia 18, 21, čiastočná trizómia 11, monozómia X).
Imunitné choroby - choroba štepu proti hostiteľovi (transplantácia kostnej drene, transplantácia novorodeneckých kmeňových buniek).
Idiopatické žlčové cesty (pravdepodobne familiárne).
V skupine popísanej Yehezkely-Schildkraut v Izraeli malo túto charakteristiku spojenú s určitou patológiou 7 z 10 dojčiat s nesyndromatickým ochorením žlčových ciest: dvaja pacienti s cytomegalovírusovou infekciou a progresívnou familiárnou intrahepatálnou cholestázou a jeden pacient so syndrómom ARC, Niemann-Pickova choroba typu C a mitochondriálna choroba (35). Cytomegalovírusová infekcia sa javí ako častá príčina nesyndromatického deficitu žlčových ciest, ktorá je popísaná v 3 z 8 prípadov, ktoré predstavil DeTommasso (1). .
Nedostatok žlčových ciest je spojený s fibrózou pečene a možnou progresiou do cirhózy. Avšak v skupine popísanej Yehezkely-Schildkrautom mal iba jeden pacient fibrózu, na rozdiel od štúdií Kahna a kol., Ktorí zistili fibrózu vo všetkých vzorkách s biopsiou (28,35). .
Vývoj nemožno predpovedať na základe žiadnych klinických, biochemických alebo histologických parametrov, ale spojenie metabolických chorôb s nedostatkom žlčových ciest môže mať zlú prognózu (35) .
Vzhľadom na množstvo okolností, za ktorých sa môže vyskytnúť, sa prognóza prípadov nesyndromatických žlčovodov líši a zdá sa, že závisí od patológie, s ktorou je spojená. Z tohto hľadiska sa považuje za potrebné rozdeliť pacientov do dvoch skupín: sekundárna nesyndromatická duktivita potrubia (hypoplázia), v ktorej by bolo možné etiológiu stanoviť, a tie, v ktorých etiológiu nebolo možné definovať, duktivita potrubia (hypoplázia). primárny nesyndromatický.
Aby sa predišlo chirurgickým rizikám, je veľmi dôležité odlíšiť sa od príčin extrahepatálnej neonatálnej cholestázy. Táto nesyndromatická forma by sa od začiatku nemala považovať za zlú prognózu, pretože je možný priaznivý vývoj. Zlú prognózu možno vyhradiť pre primárne alebo idiopatické formy (1) .
Konflikt záujmov: Autor prehlasuje, že nedochádza ku konfliktu záujmov.