Nová terapia CAR-T účinná pri liečbe mnohopočetného myelómu - pohotovostná správa
Vzhľad normálnych a trénovaných T lymfocytov na prezentáciu CAR Zdroj foto: Associated Press
Terapia CAR-T (chimérický T lymfocyt prezentujúci antigénový receptor) namierená proti antigénu dozrievania B buniek (BCMA) vyvolala úplnú a trvalú odpoveď u pacientov s relapsom mnohopočetného myelómu a refraktérnym na inú liečbu. Výsledky boli získané v klinickej štúdii fázy I a prezentované v New England Journal of Medicine.
Z 33 pacientov liečených CAR-T terapiou zameranou na BCMA (nazývaných bb2121), 85% malo priaznivú odozvu, počítajúc do toho 45% malo úplnú odpoveď (36% malo trvalú úplnú odpoveď a 9% malo následnú recidívu). Medián trvania odpovede bol 10,9 mesiaca a prežitie bez progresie ochorenia bolo 11,8 mesiaca.
„Odteraz sa všetky terapie CAR-T vyvinuté pre mnohopočetný myelóm budú označovať ako referenčný bod. Otázka 1 milión dolárov, alebo ešte viac vzhľadom na náklady na tieto terapie, súvisí s udržateľnosťou odpovede. V tomto okamihu je príliš skoro na to, aby sme povedali, že pacienti sú vyliečení, ale bolo by neuveriteľné, keby sa nám podarilo poskytnúť pacientom niekoľko rokov, v ktorých už liečbu nepotrebujú.“, uviedol Sarah Holstein, Katedra onkológie a hematológie, University of Nebraska, USA, ktorá sa do štúdie nezúčastnila.
Ďalším krokom je zistiť, či terapia CAR-T produkuje ešte lepšie odpovede ako terapie, ktoré sa v súčasnosti používajú ako liečba prvej línie. V súčasnosti prebiehajú štúdie hodnotiace terapiu bb2121 a ďalšiu anti-BCMA CAR-T terapiu.
Opis štúdie
Bolo zaradené klinické skúšanie fázy I. 36 pacientov s relabujúcim mnohopočetným myelómom a odolným voči najmenej trom ďalším liečebným líniám (vrátane imunomodulačného činidla - lenalidomidu a proteozómového inhibítora - bortezomibu).
Zdroj foto: Investor Village
Terapeutický postup pozostával z extrakcia T buniek z tela pacienta (bunky, ktoré prirodzene bojujú proti agresii, ako sú infekcie alebo rakovina). Použitím inaktivovaného vírusu boli T bunky preprogramované pomocou genetického inžinierstva tak, aby exprimovali receptory chimérického antigénu (CAR) schopné presne rozoznávať antigén BCMA na povrchu rakovinových buniek. Pred infúziou buniek CAR-T dostali pacienti chemoterapiu s fludarabínom a cyklofosfamidom na vyčerpanie lymfocytov.
Vo fáze zvyšovania dávky dostávali pacienti dávky bb2121 v rozmedzí od 50 × 106 do 800 × 106, takže neskoršie dávky boli udržované na 150 × 106 - 450 × 106. Celý proces zberu buniek, genetickej modifikácie a opätovného zavedenia buniek do tela bol úspešne ukončený u všetkých 36 pacientov. Tri z nich vykazovali progresiu ochorenia pred opätovným zavedením buniek, takže už nedostávali terapiu CAR-T. Jedným z problémov je dlhé časové obdobie potrebné na vývoj terapie, a preto sa niekedy stav pacientov značne zhoršuje a títo pacienti už nemôžu mať z liečby úžitok.
Nežiaduce reakcie 3. alebo 4. stupňa boli väčšinou hematologické: neutropénia (85%), leukopénia (58%), trombocytopénia (45%), anémia (45%). Syndróm uvoľňovania cytokínov (systémová reakcia spôsobená aktiváciou a proliferáciou buniek CAR-T, prejavujúca sa horúčkou a príznakmi podobnými chrípke) bola prítomná u 76% pacientov, z toho 70% prípadov bolo 1. alebo 2. stupňa a zvyšných 6% triedy 3 a poukázané za 24 hodín. U 39% pacientov to bolo zaznamenané neurologická toxicita stupňa 1 alebo 2, ako aj reverzibilnej neurologickej príhody stupňa 4.
„Je ťažké vykonať porovnanie medzi štúdiami kvôli rozdielom: populácia zahrnutá do štúdie, technika výroby CAR-T, dávkovanie, hodnotenie toxických účinkov atď. Avšak, výsledky získané terapiou bb2121 ukazujú priaznivý bezpečnostný profil“, Uviedli hlavní autori štúdie.
Mnohopočetný myelóm a úloha BCMA v cielenej liečbe choroby
Mnohopočetný myelóm je rakovina krvi a druhá najbežnejšia forma hematologickej rakoviny. Toto ochorenie zostáva pre väčšinu pacientov neliečiteľné, aj keď existuje veľa terapeutických možností. Prognóza je nepriaznivá, najmä v prípade refraktérnych, rekurentných a vysoko rizikových cytogenetických foriem, ktoré majú v menšej miere úžitok zo štandardných možností liečby.
Schopnosť imunitného systému priaznivo zasahovať do boja proti mnohopočetnému myelómu sa pozorovala podľa pretrvávajúcej remisie zaznamenanej u pacientov, ktorí podstúpili alogénnu transplantáciu kmeňových buniek a infúziu lymfocytov od darcu. Použitie týchto terapií je však obmedzené kvôli súvisiacej toxicite. Medzi ďalšie imunoterapie používané na liečbu myelómu patria monoklonálne protilátky schválené FDA, daratumumab a elotuzumab.
Úspešnosť terapií CAR-T pri liečbe refraktérnych a rekurentných foriem difúzneho veľkého B-bunkového lymfómu (DLBCL) a akútnej a chronickej lymfocytovej leukémie povzbudila rozvoj tejto terapie mnohopočetného myelómu. Kľúčovým faktorom pri vývoji účinnej terapie CAR-T je výber správneho cieľa, povrchového antigénu, ktorý v normálnych bunkách chýba.
BCMA je členom rodiny faktorov nekrotizujúcich nádory, ktorú exprimujú hlavne normálne a malígne plazmatické bunky, ako aj niektoré zrelé B bunky. BCMA nie je exprimovaný hemopoetickými kmeňovými bunkami alebo nehematologickými bunkami. Ide teda o potenciálny cieľ pri mnohopočetnom myelóme. Aj keď je BCMA rovnomerne exprimovaný väčšinou malígnych buniek v myelóme, intenzita expresie sa u pacientov líši.
Štúdia, ktorú vykonal Dr. James N. Kochenderfer a kolegovia z Národného onkologického ústavu v Bethesde v štáte Maryland, zistila, že stupeň expresie BCMA nemal žiadny vplyv na reakciu na liečbu. Miera odpovede bola podobná medzi pacientmi s antigénnou expresiou pod 50% a pacientmi s expresiou 50% alebo viac.