O nás; Hertieho inštitút pre klinický výskum mozgu

Zastrešujúci výraz paroxysmálne neurologické choroby spája široké spektrum klinických entít s epizodickými výskytmi porúch nervového systému. Typickými príkladmi sú epilepsie a paroxysmálne pohybové poruchy (dyskinézy), ktoré často vykazujú klinické a patofyziologické presahy a sú predmetom pracovnej skupiny.

Epilepsia je bežná neurologická porucha s celoživotným výskytom až 3%. Môže sa rozdeliť na fokálne a generalizované formy, ako aj patofyziologicky na lézne/symptomatické (vyvolané napr. Jazvami, dyspláziou alebo ischémiou) a genetické (idiopatické) formy.

Až 30% epilepsií je prevažne geneticky podmienených, iba malá časť je monogenetická, t. J. Iba jedna mutácia v géne vedie k zodpovedajúcemu fenotypu. Väčšina genetických epilepsií podlieha komplexnej genetickej dedičnosti, to znamená, že k fenotypu vedie iba kombinácia rôznych genetických faktorov.

Genetické epilepsie možno rozdeliť do nasledujúcich foriem:

idiopatická/genetická generalizovaná epilepsia (IGE/GGE), ako napríklad detská (CAE) a juvenilná (JAE) absencia, epilepsia, juvenilná myoklonická epilepsia (JME), epilepsia prebudenia typu Grand Mal (EGMA) a absencia s včasným začiatkom absencie ( EOAE)
idiopatické fokálne epilepsie, ako je nočná epilepsia čelného laloku (ADNFLE) alebo familiárne epilepsie temporálneho laloku (TLE) vrátane benígnych syndrómov raného detstva, ako sú novorodenecké (BFNS), infantilné (BFIS) a infantilno-neonatálne (BFINS) formy
epileptické encefalopatie vrátane syndrómov spojených s horúčkou, ako je generalizovaná epilepsia s febrilnými kŕčmi plus (GEFS +) alebo závažná forma GEFS +, Dravetov syndróm (SMEI, ťažká myoklonická epilepsia dojčiat) alebo Othaharov syndróm

Epilepsie sa prekrývajú s paroxysmálnymi dyskinézami (PD), pretože sa vyskytujú častejšie spoločne u jednotlivcov aj v rodinách a rovnaké genetické zmeny sa našli v niekoľkých formách. PD môžu byť lézie (napr. Lézie v bazálnych gangliách pri roztrúsenej skleróze), ale väčšina foriem je genetická. Genetické formy sú rozdelené do nasledujúcich podtypov:

nekinezogénna dyskinéza (PNKD)
kineziogénna dyskinéza (PKD)
cvičením vyvolaná dyskinéza (PED)

Epizodické záchvaty pozorované pri týchto poruchách zahŕňajú choreiformné, balistické, atetotické a dystonické pohyby. Môžu byť vyvolané rôznymi stimulmi: V PNKD môžu byť záchvaty vyvolané stresom alebo alkoholom, ale nie motorickou aktivitou; V PKD sú útoky, ktoré trvajú niekoľko sekúnd, zvyčajne vyvolané rýchlymi dobrovoľnými pohybmi; pri PED dlhodobou motorickou aktivitou v skupine namáhaných svalov, napr. na horných končatinách po dlhodobej aktivite paží trvajúcej 30 - 60 minút.

Všetky formy PD môžu byť spojené s epilepsiou. V PNKD boli mutácie nájdené v géne pre draslíkový kanál KCNMA1, v PKD prekrytie BFIS s mutáciami v PRRT2 (prolínom bohatý transmembránový proteín 2, pozri nižšie) a PED s rôznymi formami absencie epilepsie s mutáciami v SLC2A1 kódujúcimi transportér glukózy typu 1.

Obrázok 1: Transportér glukózy typu 1 (Glut1)Glut1 je najdôležitejší transportér glukózy v mozgu, pretože transportuje glukózu cez hematoencefalickú bariéru (A). Štúdie absorpcie glukózy v oocytoch Xenopus laevis ukazujú zníženú maximálnu mieru absorpcie u mutantov v porovnaní s divokým typom (B), pričom imunocytologické štúdie preukazujú nezmenenú povrchovú expresiu transportéra na oocytoch (C) (Weber et al. 2008).

Glut1 je najdôležitejším transportérom glukózy v mozgu, pretože transportuje glukózu cez hematoencefalickú bariéru (obrázok 1). Glut1 syndrómy zahŕňajú rôzne klinické syndrómy. Prvé mutácie v PED boli opísané v roku 2008. Vedú k zníženému transportu glukózy, čo môže vysvetliť epizodický výskyt sťažností pri neustálej fyzickej námahe (Weber et al. 2008). Mutácie v SLC2A1 sa zistili aj u pacientov s epilepsiou s včasným nástupom absencie (EOAE, Suls et al. 2009) a epilepsiou absencie v detstve (CAE, Striano et al. 2012). Všetky syndrómy Glut1 dobre reagujú na ketogénnu diétu, ktorá obchádza defektný transport glukózy podávaním ketónu.

Pre syndróm benígnych rodinných infantilných záchvatov (BFIS) sú charakteristické zhluky záchvatov začínajúce v 3. až 12. mesiaci života. Záchvaty sa dajú veľmi dobre liečiť antikonvulzívnymi liekmi a s progresiou ochorenia spontánne vymiznú. Väčšina pacientov zvyčajne nemá záchvaty v dospelosti a majú normálny psychomotorický vývoj. Až 40% pacientov má tiež PKD, ktoré sa dajú rovnako ľahko liečiť antikonvulzívami. Pozitívne spojenie oboch syndrómov s veľkou oblasťou na chromozóme 16 je známe už mnoho rokov (Weber a kol. 2006, Weber a kol. 2008), ale dlho nebol popísaný žiadny genetický defekt. Mutácie v PRRT2 sa preukázali u pacientov s BFIS (Schubert et al. 2012, Becker et al. 2013). Zdá sa, že výsledný proteín je zapojený do vezikulárneho synaptického neuronálneho transportu (obrázok 2).

Obrázok 2: Prehľad predtým známych mutácií v PRRT2 (Becker a kol. 2013)PRRT2 sa skladá zo 4 exónov, pričom kóduje iba oblasť označená čiernou farbou. Mutácie sa našli u pacientov s paroxysmálnou kineziogénnou dyskinézou (PKD), benígnymi familiárnymi infantilnými záchvatmi (BFIS), kombináciou oboch (ICCA), paroxysmálnej nekineziogénnej dyskinézy (PNKD) a paroxysmálnej dyskinézy vyvolanej cvičením (PED).

Nedávno sa tiež našli mutácie v géne pre sodíkový kanál pre BFIS a PKD SCN8A dokázaný ako druhý gén pre túto skupinu chorôb (Gardella et al. 2016).

Ďalším zameraním pracovnej skupiny v posledných rokoch bolo genetické testovanie pacientov s epileptickými encefalopatiami (EE). Je to skupina včasných epilepsií, ktorá sa vyznačuje častou liekovou rezistenciou a poruchami psychomotorického vývoja. Rovnako to bola aj pracovná skupina pre opis génov STX1B, CHD2, GRIN2A, DNM1 a KCNA2 zúčastnené (Suls et al. 2013, Lemke et al. 2013, Schubert et al. 2014, Syrbe et al. 2015, konzorcium EuroEpinomics-RES et al. 2017).

Profesor Weber tiež spolupracoval s PD Dr. von Spiczak (Univerzita v Kieli) ukončil Komisiu pre genetiku a epilepsiu Nemeckej spoločnosti pre epileptológiu (DGfE), ktorá vypracovala odporúčania pre genetickú diagnostiku a terapiu vyvolanú patofyziológiou pri epilepsii.