Onkológia - zameraná na cielené terapie

Používame cookies, aby sme neustále rozvíjali DAZ.online a prispôsobovali sme ho stále lepšie vašim potrebám. DAZ.online je financovaný z reklamy a na to sú nastavené aj cookies. Preto je použitie stránky možné iba so súhlasom s použitím cookies. Podrobnosti o používaní súborov cookie nájdete v našich zásadách ochrany osobných údajov.

nových ciev

Súbory cookie používame na zlepšenie vášho zážitku a doručenie personalizovaného obsahu. Financuje nás reklama, ktorá tiež potrebuje súbory cookie. Preto pre používanie DAZ.online musíte súhlasiť s používaním cookies.

„Škoda! Ale DAZ.online sa bez cookies úplne nezaobíde, okrem iného aj preto, že sa financujeme z výnosov z reklamy. Preto bez tohto súhlasu momentálne nemôžete používať DAZ.online.

Je nám ľúto, ale bez súhlasu s použitím súborov cookie nemáte prístup k stránke DAZ.online.

Kongres o rakovine

Žiadne magické gule

Rast buniek je rozhodujúcim spôsobom určený signálnymi faktormi. Interakcia medzi signálnymi faktormi a receptormi reguluje intracelulárne signálne transdukčné cesty a ovplyvňuje bunkovú proliferáciu, apoptózu, diferenciáciu a adhéziu. Pomocou cielených terapií sa má selektívne narušiť signálna transdukcia, aby sa zabránilo nekontrolovanému množeniu malígnych buniek. Tento prístup znie sľubne, pretože sa dúfa, že tento prístup povedie k selektívnemu napadnutiu nádorovej bunky a zároveň k ochrane zdravých buniek („magické guľky“).

Ako vysvetlil Jürgen Barth, Giessen, použitie takzvaných cielených terapií nijako nevedie k očakávaným špecifickým účinkom, pretože zložitosť prenosu signálu neumožňuje vysoko selektívny účinok. Ak je inhibovaný určitý prenos signálu, má nádorová bunka množstvo ďalších mechanizmov proliferácie alebo si vytvára možnosti, ako sa vyhnúť cielenému útoku. To tiež vysvetľuje, prečo nie sú možné žiadne liečby pomocou cielených terapií a ich účinnosť je často iba obmedzená. Je tiež zrejmé, že cielené terapie sú niekedy spojené so závažnými vedľajšími účinkami a nemožno ich považovať za netoxické varianty klasických cytostatík. Barth uviedol kardiotoxicitu imatinibu ako príklad nešpecifických a toxických účinkov inhibítora tyrozínkinázy. Imatinib (Glivec®) sa používa pri chronickej myeloidnej leukémii a inhibuje zvýšenú syntézu tyrozínkinázy BCR-ABL spojenú s ochorením. Táto tyrozínkináza podporuje množenie nádorových buniek, ale je nevyhnutná aj na prežitie (zdravých) kardiomyocytov, pretože jej inhibícia vedie k poškodeniu mitochondrií.

Záver Barthovho vytriezvenia bol: Cielenou liečbou sú nové cytostatiká s novou toxicitou a karcinogénnymi, mutagénnymi a reprodukčnými vlastnosťami (látky cmr).

Úlohy onkologickej lekárne

Klaus Meier, Soltau

Inhibícia receptora EGF

Rakovinové bunky majú rôzne mechanizmy, ktoré im umožňujú nekontrolovateľný rast. Patrí sem zvýšená tvorba rastových faktorov aj receptorov rastových faktorov. Obidve dráhy iniciujú intracelulárne signály, ktoré vedú k zvýšenej bunkovej proliferácii, angiogenéze a metastázovaniu. Pretože aktivácia rastových faktorov a ich receptorov hrá úlohu vo väčšine epitelových nádorov, odporúča sa blokovanie zodpovedajúcich receptorov. PD Dr. Thomas Decker z Ravensburgu vysvetlil mechanizmus účinku a klinické použitie antagonistov EGFR, ktoré sa v súčasnosti používajú.

Receptor rastového faktora EGFR (= receptor epidermálneho rastového faktora; ďalšie bežné názvy sú HER1 receptor alebo ErbB1) je transmembránový proteín s tyrozínkinázou na intracelulárnej doméne; jeho prirodzenými ligandmi na extracelulárnej doméne sú EGF a TGFα (transformujúci rastový faktor alfa). Len čo sa ligand naviaže na EGFR, vytvorí dimér so susedným EGFR, ktorý aktivuje a autofosforyláciu tyrozínkinázy. To iniciuje rôzne procesy, ktoré vedú k bunkovej proliferácii, invázii a metastázovaniu, novým krvným cievam a zníženiu apoptózy. Na prevenciu týchto procesov sa terapeuticky používajú dve skupiny účinných látok:

  • Monoklonálne protilátky ako ligandy EGFR,
  • Malé molekuly na inhibíciu EGFR tyrozínkinázy.

Monoklonálne protilátky blokujú extracelulárnu doménu receptora. Tam sa viažu na neaktívnu konfiguráciu a tým bránia väzbe rastových faktorov na aktívne centrum receptora. Podávajú sa vo forme infúzie každý týždeň alebo dva. Na druhej strane malé molekuly prenikajú do bunky a viažu sa na tyrozínkinázu EGFR, čím inhibujú jej autofosforyláciu a následné procesy podporujúce rast. Pretože však môžu blokovať aj ďalších členov rodiny EGFR, je ich účinok menej selektívny. Inhibítory tyrozínkinázy sa podávajú orálne.

Pre koho bude terapia prospešná?

Na liečbu pokročilých nádorových ochorení sa v súčasnosti používajú štyria antagonisti EGFR: sú to monoklonálne protilátky cetuximab (Erbitux®) a panitumumab (Vectibix®) a inhibítory tyrozínkinázy Erlotinib (Tarceva®) a Gefitinib (Iressa®). Aplikujú sa ako monoterapeutické látky spolu s klasickými cytostatikami alebo v kombinácii s rádioterapiou pri nasledujúcich typoch rakoviny:

  • kolorektálne nádory (cetuximab a panitumumab),
  • Nádory hlavy a krku (cetuximab),
  • nemalobunkový karcinóm pľúc (Gefitinib a Erlotinib) a
  • Rakovina pankreasu (Erlotinib).

Nie každý pacient však reaguje na liečbu antagonistami EGFR. Aby sa zabránilo neúčinným terapiám, hľadajú sa prediktívne faktory. Stanovenie stavu K-ras pred použitím panitumumabu pri metastatickom kolorektálnom karcinóme sa už v praxi implementovalo. Má nasledujúce pozadie: Ak existujú určité rezistencie, napríklad aktivačná mutácia v géne K-ras, je liečba inhibítormi EGFR neúspešná, pretože v tomto prípade je signálna kaskáda, ktorá vedie k nekontrolovanému bunkovému rastu, bez ohľadu na aktiváciu EGF-. Konajú sa receptory.

Antiangiogenéza

Až na niekoľko výnimiek (hojenie rán, tvorba nových ciev po menštruácii) nehrá angiogenéza u dospelých rozhodujúcu úlohu. Preto je inhibícia tvorby nových krvných ciev nádorových buniek zaujímavým terapeutickým prístupom, ktorý sľubuje určitú selektivitu - poškodenie nádorových buniek a nie zdravých buniek. Ako povedal prof. Dr. Wolfgang Berdel, Münster, vysvetlil, že tento zjavne jednoduchý koncept je oveľa zložitejší, ako sa očakávalo. Od určitej veľkosti musí byť nádor pripojený k cievnemu systému, aby mohol ďalej rásť a môže to dosiahnuť tromi rôznymi spôsobmi:

  • prostredníctvom vaskulogenézy (tvorba nových krvných ciev z endotelových prekurzorových buniek, ktoré sa tvoria v kostnej dreni),
  • pomocou neoangiogenézy (nové cievy sa tvoria z existujúcich ciev v okolí) alebo
  • prostredníctvom adaptácie plavidla.

Tvorbu nových ciev ovplyvňujú početné pro a antiangiogénne faktory. Medzi proangiogénne faktory patrí VEGF (vaskulárny endoteliálny rastový faktor) alebo bFGF (základný fibroblastový rastový faktor); antiangiogénne faktory sú angiostatín a interferóny. Táto rovnováha je stabilná bez rastu nádoru; pri množení rakovinových buniek je rovnováha narušená; okrem iného sa čoraz viac formuje VEGF. V súčasnosti existuje niekoľko východiskových bodov pre potlačenie tvorby nových ciev. Inhibícia VEGF bola už klinicky implementovaná. To sa dá urobiť rôznymi spôsobmi:

  • Protilátky proti receptoru,
  • Zachytenie VEGF monoklonálnou protilátkou bevacizumab (Avastin ®),
  • Inhibuje tvorbu VEGF,
  • Blokáda zodpovedajúcich receptorových tyrozínkináz pomocou Sunitinibu (Sutent®) alebo Sorafenibu (Nexavar®; inhibícia niekoľkých tyrozínkináz).

V súčasnosti sa intenzívne skúmajú ďalšie prístupy k potlačeniu tvorby nových ciev. Jedným zo spôsobov, ako zabrániť rastu nádoru, je zničiť novo vytvorené cievy pomocou takzvaných látok narúšajúcich cievne nádory. Tento princíp sa už skúma v klinických štúdiách.

Metronomická chemoterapia

Pri klasickej chemoterapii sa aplikuje niekoľko cytotoxických látok v niekoľkých cykloch, ktoré sú prerušené terapeutickými prestávkami. Pri metronomickej chemoterapii sa nízkodávkové chemoterapeutické látky a protizápalové látky podávajú nepretržite po dlhú dobu bez akýchkoľvek prerušenia liečby. Použité účinné látky by mali mať vo svojej zmesi imunoregulačný účinok a narúšať homeostázu nádoru. Na tento účel sa používajú antiangiogénne a protizápalové látky, ako je trofosfamid, kapecitabín, glitazóny, interferóny, dexametazón a koxiby. Dávka jednotlivých zložiek je taká nízka, že je možné vylúčiť mono aktivity. Ako povedal prof. Dr. Albrecht Reichle, Regensburg, preukázal, že metronomická chemoterapia dokázala dosiahnuť remisiu u rôznych nádorových entít a zlepšiť celkový stav pacienta. Ďalšou výhodou tohto prístupu je mierna toxicita a zníženie potenciálu metastáz.

Inhibítory integrínu zasahujú do vaskulárnej adaptácie nádorov. Zahŕňajú cyklický pentapeptid cilengitid, ktorý sa používa v glioblastómoch. Jedným zo spôsobov prevencie tvorby nových ciev v lymfoidných tkanivách je vývoj inhibítorov VEGF-C (VEGF-C-Trap). Metronomická chemoterapia môže mať navyše antiangiogénny účinok (pozri rámček).

Nové lieky na rakovinu obličkových buniek

Ako povedal prof. Dr. Thomas Otto, Neuss, vysvetlil, že cieľovo orientované a individualizované terapie metastatického karcinómu z obličkových buniek viedli k dlhšiemu času prežitia bez chorôb, v niektorých prípadoch aj k dlhšiemu celkovému prežitiu a k lepšej kvalite života. Šírenie nádoru sa urýchľuje okrem iného tvorbou nových ciev. Preto je možné inhibovať proces malígneho rastu pomocou inhibítorov angiogenézy. Zničenie nádoru už nie je možné v pokročilom štádiu, ale rast sa spomaľuje. V súčasnosti sa používajú tieto nové skupiny látok:

  • mTOR inhibítory (pozri rámček),
  • Inhibítory tyrozínkinázy a
  • Monoklonálne protilátky proti VEGF.

Inhibítor mTOR temsirolimus blokuje centrálny bod prepínania v signálnej transdukčnej ceste, ktorý sa podieľa na intracelulárnej kontrole bunkového rastu. Temsirolimus je jediná látka, o ktorej sa doteraz preukázalo, že zvyšuje celkové prežitie. Bola tiež dokázaná jeho účinnosť u pacientov so zlou prognózou.

Novým perorálne podávaným inhibítorom mTOR je everolimus, ktorý sa používa pri druholíniových terapiách. Inhibítory tyrozínkinázy sorafenib a sunitinib sa používajú v terapii prvej a druhej línie. Sorafenib predlžuje čas prežitia bez ochorenia pri liečbe druhej línie po predchádzajúcom podaní interferónu. Sunitinib predlžuje čas prežitia bez chorôb v prístupe prvej línie. Monoklonálna protilátka bevacizumab v kombinácii s interferónom predlžuje čas prežitia bez ochorenia pri liečbe prvej línie.

Aspekty starostlivosti

Prispôsobenie dávky

Cytostatiká pri renálnej insuficiencii O použití cytostatík u pacientov s renálnou insuficienciou existuje málo spoľahlivých údajov. Pretože je pravdepodobnejšie, že u ľudí s renálnou insuficienciou sa vyvinú zhubné nádory, sú pre nich pokyny a dávkovacie odporúčania o to dôležitejšie. PD Dr. V tejto súvislosti sa Rainer Nowack z Lindau zmienil o štúdii vypracovanej heidelbergským farmakológom Prof. Dr. Walter E. Haefeli vytvoril databázu, z ktorej je možné vypočítať dávku v prípade renálnej insuficiencie: www.klinikum.uni-heidelberg.de/dosing

Diagnóza

Cirkulujúce nádorové bunky Aj v počiatočných štádiách rakoviny sa môžu nádorové bunky dostať do krvi. Tieto diseminované nádorové bunky sú dôležitými prognostickými parametrami pre budúci priebeh ochorenia. S pribúdajúcim počtom sa interval bez progresie a celkový čas prežitia znižujú. Ďalej cirkulujúce nádorové bunky korelujú s prítomnosťou metastáz v lymfatických uzlinách. Ako povedal Dr. Eckart Schnakenberg, Langenhagen, ukázal pre rakovinu prsníka, detekcia cirkulujúcich nádorových buniek po chemoterapii je spojená s horšou prognózou. Detekcia je založená na molekulárnej biológii a mohla by sa použiť na sledovanie priebehu ochorenia v blízkej budúcnosti. Hepcidín Dlho postulovaný akútny proteínový hepcidín bol objavený asi pred ôsmimi rokmi. To sa syntetizuje v pečeni a má regulačný účinok na homeostázu metabolizmu železa. Nedostatok vedie k hemochromatóze, nadbytok vedie k nedostatku železa. Ako povedal Dr. Hermann Dietzfelbinger, Herrsching, vysvetlil, že v súčasnosti sa hľadajú možnosti klinického použitia hepcidínu v diagnostike a terapii.

kvalita života

Vplyv kvality života na výsledok terapie preukázali početné štúdie. Napríklad existuje korelácia medzi kvalitou života a komplikáciami po chirurgickom zákroku v prípade rôznych nádorových entít. Existujú tiež dôkazy, že v určitých prípadoch má kvalita života väčší vplyv na čas prežitia ako terapeutická intervencia. Prof. Dr. Podľa Wolfganga Wagnera z Osnabrücku by sa v klinických štúdiách mala venovať väčšia pozornosť kvalite života. Ďalej je potrebné podrobnejšie objasniť, keď zlepšená kvalita života predĺži čas prežitia.

mTOR inhibítory

Titulným inhibítorom mTOR (mTOR = cieľ rapamycínu u cicavcov) je makrolid rapamycín, ktorý sa vďaka svojim imunosupresívnym vlastnostiam používa hlavne pri transplantáciách orgánov. Tiež sa zaznamenal jeho protinádorový účinok. Proteín mTOR je spolu s fosfatidylinozitol-3-kinázou (PI3K) a proteínkinázou B (AKT) súčasťou signálnej transdukčnej dráhy, ktorá urýchľuje bunkový cyklus. Cielená intervencia v dráhe PI3K-aKT-mTOR môže inhibovať bunkovú proliferáciu - a tým aj rast nádoru. Ďalej je m-TOR zapojený do regulácie angiogénnych faktorov, ako je VEGF, a do regulácie transkripčného faktora HIF-1α (hypoxiou indukovateľný faktor-1α), ktorý je dôležitý pre rast nádoru a metastázy.

Medzitým stabilné analógy rapamycínu, ako napr B. Vyvinul sa temsirolimus (Torisel®) so zlepšenou farmakokinetikou. Temsirolimus vykazuje antiproliferatívne a antiinvazívne vlastnosti.

Cielené terapie na pokročilý karcinóm prsníka

Najväčšie úspechy doposiaľ s koncepciou cielenej terapie boli dosiahnuté použitím trastuzumabu (Herceptin®) pri pokročilom karcinóme prsníka. Prof. Dr. Kurt Possinger z Berlína varoval pred nadmernou eufóriou, pretože aj selektívne látky zasahujú do nenádorovo špecifických oblastí fyziologického procesu a možné následky dlhodobej liečby dnes nemusia byť predvídateľné. Cielené dostupné terapie by sa mali používať s opatrnosťou a so zreteľom na ich možnú toxicitu. Pretože podľa Possingera „nie všetky použité látky sa skutočne používajú“. Ďalšie terapeutické prístupy s cielenými látkami sú v klinickom alebo predklinickom vývoji (pozri rámček).