Pankreas; Patogenéza chronickej pankreatitídy
Aj keď sa podnikli rôzne pokusy o koreláciu určitých HLA antigénov s výskytom pankreatitídy vyvolanej alkoholom, tieto neboli úspešné. Dôvodom je na jednej strane to, že ako kontrolná skupina sa nepoužívali chronickí alkoholici bez pankreatitídy, ale zdraví normálni ľudia (Dani a kol. 1978, Gullo a kol. 1982). Jediným sérotypom HLA, ktorý významne koreloval s rozvojom chronickej pankreatitídy u alkoholikov v kontrolovanej štúdii, bol Bw39 (Wilson a kol. 1984). Štatisticky je táto asociácia extrémne slabá a tento sérotyp je prítomný iba u menej ako 20% pacientov s alkoholovou pankreatitídou.
Pretože alfa-1-antitrypsín je najúčinnejším a kvantitatívne najdôležitejším inhibítorom proteázy v krvnom obehu, je možné, že nedostatok tohto proteínu alebo expresia menej účinného fenotypu môžu predisponovať k rozvoju chronickej pankreatitídy. To, čo bolo povedané pre sérotyp HLA, sa v zásade vzťahuje na štúdie uskutočnené na tento účel. Ako kontrola neboli vybraní žiadni alkoholici so zdravým pankreasom (Novis a kol. 1975, Braxel a kol. 1982), alebo nebolo možné preukázať presvedčivý vzťah medzi chronickou pankreatitídou vyvolanou alkoholom a fenotypom alfa-1-antitrypsínu alebo sérovými hladinami (Haber a kol. 1991).
Mutácie v géne pre trypsinogén
Významný pokrok v porozumení iných foriem pankreatitídy sa nedávno dosiahol objasnením genetického defektu spojeného s dedičnou pankreatitídou. Táto autozomálne dominantná dedičná forma pankreatitídy má bodovú mutáciu na chromozóme 7q. Doteraz boli nájdené štyri rôzne mutácie, z ktorých je ovplyvnených veľa, ale v žiadnom prípade nie všetkých známych rodín s dedičnou pankreatitídou (Whitcomb a kol. 1996, Gorry a kol. 1997). Predpokladá sa, že tieto mutácie vedú buď k predčasnej aktivácii normálne neaktívneho trypsinogénu v acinárnych bunkách, alebo že aktivovaný trypsín je spomalený a degradovaný (Varallyay et al 1998). Dnes sa predpokladá, že pacienti, ktorí zdedili defektný gén trypsinogénu po svojich rodičoch, môžu urýchliť progresiu svojej choroby konzumáciou ďalšieho alkoholu (Silbert 1978), existujú však presvedčivé náznaky, že mutácie v géne pre trypsinogén sú spojené s oveľa častejšou alkoholovou pankreatitídou. stále nie sú k dispozícii (Keim et al. 1998).
Mutácie v géne pre cystickú fibrózu
Mutácie v géne pre inhibítor trypsínu pankreasu
(Inhibítor serínovej proteázy, Kazal typ 1 alebo SPINK-1)
Posledné štúdie naznačujú, že mutácie „straty funkcie“ v pankreatickom inhibítore trypsínu môžu súvisieť aj s výskytom familiárnej pankreatitídy alebo tiež s idiopatickou chronickou pankreatitídou (Witt et al. 2000). Doposiaľ nebolo objasnené, či ide o mutácie spôsobujúce chorobu, predisponujúce alebo takzvané mutácie modifikujúce chorobu. Dedičnosť fenotypu chronickej pankreatitídy, ktorá by mohla vzniknúť v súvislosti s mutáciami SPINK-1, ešte nebola stanovená, takže nie je možné poskytnúť genetické poradenstvo.
Zneužívanie nikotínu
Existujú dôkazy, že zneužívanie nikotínu má škodlivý účinok na pankreas. Nikotín inhibuje sekréciu pankreasu in vivo (Bynum a kol. 1972) aj in vitro (Konturek a kol. 1971), zatiaľ čo nadmerné dávky zvyšujú syntézu enzýmov v pankrease (Majumar a kol. 1985). Iba klinické štúdie, ktoré sa pokúsili nadviazať spojenie medzi fajčením cigariet a pankreatitídou vyvolanou alkoholom, našli pozitívnu koreláciu (Yen et al 1982). Tieto štúdie však nezohľadňovali skutočnosť, že veľká časť závislých od alkoholu sú tiež silní fajčiari. Nedávna štúdia, ktorá sa pokúsila oddeliť tieto epidemiologické faktory, nezistila žiadnu priamu súvislosť medzi fajčením a chronickou pankreatitídou (Haber et al 1993).
Hyperlipidémia
Hypertriglyceridémia je stálou príčinou pankreatitídy (Dickson et al. 1984). Pretože nadmerná alebo chronická konzumácia alkoholu môže viesť k hyperlipidémii v sére (napr. Pri Zieveovom syndróme), opakovane sa predpokladá, že zvýšené hladiny lipidov v sére alebo znížená tolerancia lipidov predisponujú k rozvoju pankreatitídy vyvolanej alkoholom. Niekoľko štúdií ukázalo, že pacienti s anamnézou pankreatitídy vykazujú narušenú toleranciu lipidov buď po intravenóznom podaní alebo po perorálnom podaní (Guzman a kol. 1985, Rollan a kol. 1990, Durrington a kol. 1986). Posledné štúdie (Buch a kol. 1980, Haber a kol. 1993) tieto výsledky nemôžu potvrdiť. Je teda nepravdepodobné, že by hyperlipidémia vyvolaná alkoholom alebo intolerancia lipidov boli príčinou pankreatitídy vyvolanej alkoholom.
výživa
Pitný režim
V minulosti sa tvrdilo, že zloženie alkoholického nápoja alebo špecifické pitné návyky hrajú úlohu pri vzniku pankreatitídy vyvolanej alkoholom. Zatiaľ čo v Škandinávii a Veľkej Británii bolo pivo obvinené skôr ako etiologický faktor (Kager a kol. 1972, McEntee a kol. 1987), vo Francúzsku bolo víno alebo vysoko liehoviny považované za etiologický činiteľ (Gastard a kol. 1973). Zdá sa, že tieto pozorovania odrážajú pitné návyky príslušných krajín. Doteraz žiadna štúdia nedokázala presvedčivo preukázať, že má rozdiel medzi tým, či sa alkohol konzumuje ako pivo, víno alebo pálenka, hoci rôzne zložky rôznych alkoholických nápojov majú veľmi odlišné účinky na žalúdočnú aj pankreatickú sekréciu (Chari et al 1996, Teyssen et al 1999).
Nezdá sa, že by typ alkoholizmu (denné dosahovanie požadovanej hladiny alebo prerušované prebytočné množstvo alkoholu) mal pri vzniku chronickej pankreatitídy rozhodujúcu úlohu (Wilson a kol. 1985, McEntee a kol. 1987). Zdá sa však, že nadmerný alkoholizmus často vedie k akútnym záchvatom už existujúcej choroby. Pred prvým záchvatom alkoholickej pankreatitídy väčšina pacientov vypila viac ako 80 g alkoholu najmenej počas desiatich rokov. Nie sú k dispozícii presné informácie o prahovej dávke alkoholu, ktorá vedie k pankreatitíde.
Patofyziológia chronickej pankreatitídy
Patofyziologické mechanizmy, ktoré vedú k indukcii pankreatitídy vyvolanej alkoholom, ešte neboli objasnené. V posledných rokoch boli navrhnuté tieto hypotézy:
Hypotéza obštrukcie chôdze
Táto hypotéza sumarizuje mechanizmy, ktoré vedú k zmenám v zložení pankreatickej šťavy, k tvorbe bielkovinových zátok a k ovplyvňovaniu hladiny „kamennej bielkoviny“ pankreasu v pankreatickej šťave.
Toxicko-metabolická hypotéza
Táto hypotéza naznačuje, že alkohol alebo niektorý z jeho metabolitov má priamy škodlivý účinok na pankreas. Je založená predovšetkým na histopatologických zmenách, ktoré sa vyskytujú v pankrease pri chronickej pankreatitíde. Je v protiklade k vyššie uvedenej hypotéze obštrukcie (Bordalo a kol. 1977, Noronha a kol. 1981a, Noronha a kol. 1981b) a uvádza, že alkohol alebo jeho metabolity majú priamy toxický účinok na acinárne bunky pankreasu. To vedie k membránovým zmenám (Lerch et al 1994) a lipidovým usadeninám v acinárnych bunkách. Po období zvyšovania akumulácie lipidov sa vyvinie fibróza a atrofia orgánu. Podľa tejto hypotézy sa pankreatická nedostatočnosť vyvíja v dôsledku ireverzibilných zmien v potrubí a tkanive, zatiaľ čo zmeny v sekrečnej funkcii acinárnych buniek sú výsledkom a v žiadnom prípade nie sú príčinou morfologických zmien.
Detoxikačná hypotéza
Táto hypotéza predpokladá, že primárnou udalosťou je znížená detoxikačná funkcia pečene poškodenej alkoholom. Znížená hepatálna detoxikácia vedie k hromadeniu toxických metabolitov alkoholu (Sarles a kol. 1965, Braganza 1983). V tomto koncepte je poškodenie pečene spôsobené alkoholom na začiatku, čo potom vedie k významnému zvýšeniu voľných radikálov v krvnom obehu. Voľné kyslíkové radikály nesú zodpovednosť za oxidačný stres, ktorý potom vyvoláva akútnu zápalovú reakciu v pankrease. Aj pre túto hypotézu sú k dispozícii iba zle podložené vedecké výsledky.
1. Bordalo O, Goncalves D, Noronha M, Cristina ML, Salgadinho A, Dreiling DA (1977) Novší koncept patogenézy chronickej alkoholickej pankreatitídy. Am J Gastroenterol 68: 278-285
2. Braganza JM (1983) Choroba pankreasu: obeť „detoxikácie“ pečene? Lancet II: 1 000 - 1 033
3. Braxel C, Versieck J, Lemey G, Vanballenberghe L, Barbier F (1982) Alfa-antitrypsín pri pankreatitíde. Trávenie 23: 93-96
4. Kniha A, Kniha J, Carlsen A, Schmidt A. Hyperlipidémia and pancreatitis (1980) World J Surg 4: 307-314
5. Bucko A, Kopec Z, Babala J (1968) Vplyv hladovania na funkciu a morfológiu pankreasu potkanov. Nutr Dieta Eur Rev Nutr Diet 10: 266-275
6. Bynum TE, Solomon TE, Johnson LR, Jacobsen ED (1972) Inhibícia sekrécie pankreasu u človeka fajčením cigariet. Dobré 13: 361–365
7. Chari ST, Harder H, Teyssen S, Knodel C, Riepl RL, Singer MV (1996) Vplyv piva, kvasinkami kvasenej glukózy a etanolu na sekréciu pankreatických enzýmov u zdravých ľudí. Dig Dis Sci 41: 1216-1224
8. Cohn JA, Friedman KJ, Noone PG, Knowles MR, Silverman LM, Jowell PS (1998) Vzťah medzi mutáciami génu pre cystickú fibrózu a idiopatickou pankreatitídou. N Engl J Med 339: 653-658
9. Dani R, Antunes LJ, Rocha WM, Nogueira CE (1978) HLA Aw 23 a Aw24 spojené s chronickou kalcifikujúcou pankreatitídou alkoholického pôvodu. Arq Gastroenterol 15: 163-166
10. Dickson AP, O'Neill J, Irmie CW (1984) Hyperlipidémia, zneužívanie alkoholu a akútna pankreatitída. Br J Surg 71: 685-688
11. Durbec JP, Sarles H (1978) Multicentrický prieskum etiológie chorôb pankreasu: vzťah medzi relatívnym rizikom vzniku chronickej pankreatitídy a konzumáciou alkoholu, bielkovín a lipidov. Trávenie 18: 337 - 345
12. Durrington PN, Twentyman OP, Braganza JM, Miller JP (1986) Hypertriglyceridémia a abnormality katabolizmu triglyceridov pretrvávajúce po pankreatitíde. Int J Pankreatol 1: 195-203
13. Gastrard J, Joubaud F, Farbos T, Loussouarn J, Marian J, Pannier M, Renaudet F, Valdazo R, Gosselin M (1973) Etiológia a priebeh primárnej chronickej pankreatitídy v západnom Francúzsku. Trávenie 9: 416-428
14. Giorgi D, Bernard JP, De Caro A, Multigner L, Lapointe R, Sarles H, Dagorn JC (1985) Proteín pankreatického kameňa: I. Dôkaz, že je kódovaný ribonukleovou kyselinou pankreatického posla. Gastroenterology 89: 381-386
15. Gorry MC, Gabbaizedeh D, Furey W, Gates LK Jr, Preston RA, Aston CE, Zhang Y, Ulrich C, Ehrlich GD, Whitcomb DC (1997) Mutácie v katiónovom géne pre trypsinogén sú spojené s opakujúcou sa akútnou a chronickou pankreatitídou. Gastroenterology 113: 1063-1068
16. Gullo L, Tabacchi PL, Corazza GR, Calanca F, Canpione O, Labo G (1982) HLA B13 a chronická kalcifická pankreatitída. Dig Dis Sci 27: 214-216
17. Guzman S, Nervi F, Llanos O, Leon P, Valdivieso V (1985) Poškodený klírens lipidov u pacientov s predchádzajúcou akútnou pankreatitídou. Dobré 28: 888-891
18. Haber PS, Wilson JS, McGarity BH, Hall W, Thomas MC, Pirola RC (1991) Alpha, -antitrypsínové fenotypy a alkoholová pankreatitída Gut 32: 945-948
19. Haber PS, Wilson JS, Apte MV, Pirola RC (1993) Neznášanlivosť lipidov nezodpovedá za náchylnosť na alkoholickú a žlčníkovú pankreatitídu. Gastroenterology 106: 742-748
20. Haber PS, Wilson JS, Pirola RC (1993) Fajčenie a alkoholická pankreatitída. Pankreas 8: 568-572
21. Hohloch K, Scheiffele F, Hero-Gross R, Lerch MM, Zeitz M (1997) Recidivujúca pankreatitída ako možný počiatočný prejav monosymptomatickej cystickej fibrózy (cystická fibróza). 36. týždeň liečby (dodatok 1): 38
22. Kager L, Lindberg S, Agren G (1972) Konzumácia alkoholu a akútna pankreatitída u mužov. Scand J Gastroenterol 15 (Suppl.): 1–5
23. Keim V, Teich N, Reich A, Mössner J (1998) Trypsinogénové mutácie exónov 2 a 3 pri dedičnej a chronicko-alkoholovej pankreatitíde. Gastroenterológia 114: A473
24. Kerem BS. Rommens JM, Buchanan JA, Markiewicz D, Cox TK, Chakravarti A, Buchwald M, Tsui LC (1989) Identifikácia génu pre cystickú fibrózu: genetická analýza. Science 245: 1073-1080
25. Konturek SJ, Solomon TE, McCreight WG, Johnson LR, Jacobson ED (1971) Účinky nikotínu na gastrointestinálnu sekréciu. Gastroenterology 60: 1098-1105
26. Lerch MM, Guignard AP, Lutz M, Mattfeldt T, Adler G (1994) Zmeny bazolaterálnej membrány v pankreatických acinárnych bunkách indukované etanolom. Gastroenterológia 106: A282
27. Majumdar AP, Davis GA, Dubick MA, Geokas MC (1985) Nikotínová stimulácia sekrécie proteínov z izolovaných potkaních pankreatických acínov. Am J Physiol 248: G158 - G163
28. Maki T, Kakizaki G, Sato T, Saito Y, Suda Y, Onuma T, Hayasaka N (1967) Vplyv stravy na experimentálnu pankreatitídu u potkanov. Tohoku J Exp Med 92: 301-309
29. McEntee GP, Gillen P, Peel ALG (1987) Alkohol vyvolaná pankreatitída: sociálne a chirurgické aspekty. Br J Surg 74: 402-404
30. Noronha M, Bordalo O, Dreiling DA (1981a) Alkohol a pankreas. II:. Morfológia pankreasu pri pokročilej alkoholickej pankreatitíde. Am J Gastroenterol 76: 120-124
31. Noronha M, Salgadinho A, Ferreira De Almeida MJ, Dreiling DA, Bordalo O (1981b) Alkohol a pankreas. I: Klinické asociácie a histopatológia minimálneho zápalu pankreasu. Am J Gastroenterol 77: 114-119
32. Novis BH, Bank S, Young GO, Marks IN (1975) Chronická pankreatitída a alfa1-antitrypsín. Lancet II: 749
33. Pitchumoni CS, Sonnenshein M, Candido FM, Panchacharam P, Cooperman JM (1980) Výživa v patogenéze alkoholickej pankreatitídy. Am J Clin Nutr 33: 631-636
34. Reber HA, Roberts C, Way LW (1979) Slizničná bariéra pankreatického vývodu. Am J Surg 137: 128–134
35. Renner IG, Rinderknecht H, Valenzuela JE, Douglas AP (1980) Štúdie čistých pankreatických sérií u chronických alkoholikov bez pankreatickej nedostatočnosti. Scand J Gastroenterol 15: 241-244
36. Riordan JR, Rommens J, Kerem BS, Alon N, Rozmahler R, Grzelczak Z, Zielenski J, Lok S, Plavsic N, Chou JL, Drumm ML, Iannuzzi MC, Collins FC, Tsui LC (1989) Identifikácia cystickej gén fibrózy: klonovanie a charakterizácia komplementárnej DNA. Science 245: 1066-1073
37. Rollan A, Guzman S, Pimental F, Nervi F (1990) Katabolizmus zvyškov chylomikrónu u pacientov s predchádzajúcou akútnou pankreatitídou. Gastroenterology 98: 1649-1654
38. Sahel J, Sarles H (1978) Modifikácie čistej ľudskej pankreatickej šťavy vyvolané chronickou konzumáciou alkoholu. Dig Dis Sci 24: 897-905
39. Sarles H, Sarles JC, Camatte R, Muratore R, Gaini M, Guien C, Pastor J, Le Roy F (1965) Pozorovania 205 potvrdených prípadov akútnej pankreatitídy. Dobré 6: 545 - 559
40. Schmiegel WH, Burchert M, Kalthoff H, Thiele HG, Bützow GH, Klose G, Greten H (1986) Proteín pankreatického kameňa v sére pacientov s pankreatitídou. Lancet II: 686-687
41. Schmiegel W, Burchert M, Kalthoff H, Roeder C, Bützow G, Grimm H, Kremer B, Soehendra N, Schreiber HW, Thiele HG, Greten H (1990) Imunochemická charakterizácia a kvantitatívna distribúcia proteínu pankreatického kameňa v sére a pankrease sekrécie pri poruchách pankreasu. Gastroenterology 99: 1421-1430
42. Sharer N, Schwarz M, Malone G, Howarth A, Painter J, Super M, Braganza J (1998) Mutácie génu pre cystickú fibrózu u pacientov s chronickou pankreatitídou. N Engl J Med 339: 645-652
43. Sibert JR (1978) Dedičná pankreatitída v Anglicku a vo Walese. J Med Genet 15: 189-201
44. Teyssen S, Gonzalez-Calero G, Schimiczek M, Singer MV (1999) Kyselina maleínová a kyselina jantárová vo fermentovaných alkoholických nápojoch sú stimulantmi sekrécie žalúdočnej kyseliny. J Clin Invest 103: 707-713
45. Varallyay E, Pal G, Patthy A, Szilagyi L, Graf L (1998) Dve mutácie trypsínu u potkanov spôsobujú rezistenciu proti autolýze. Biochem Biophys Res Comm 243: 56-60
46. Veghelyi PV, Kemeny TT, Pozsonyi J, Sos J (1950) Diétne lézie pankreasu. Am J Dis Child 79: 658-664
47. Whitcomb DC, Gorry MC, Preston RA, Furey W, Sossenheimer MJ, Ulrich CD, Martin SP, Gates LK Jr, Amann ST, Toskes PP, Liddle R, McGrath K, Uomo G, Post JC, Ehrlich GD (1996) Dedičná pankreatitída je spôsobená mutáciou katiónového génu trypsinogénu. Nature Genet 14: 141-145
48. Wilson JS, Gossat D, Tait A, Rouse S, Juan XJ, Pirola RC (1984) Dôkazy o dedičnej predispozícii k alkoholickej pankreatitíde. Kontrolovaná štúdia typizácie HLA. Dig Dis Sci 29: 727-730
49. Wilson JS, Bernstein L, McDonald C, Tait A, McNeil D, Pirola RC (1985) Strava a pitné návyky vo vzťahu k rozvoju alkoholickej pankreatitídy. Dobré 26: 882-887
50. Wilson JS, Korsten MA, Leo MA, Lieber CS (1988) Kombinované účinky nedostatku bielkovín a chronickej spotreby etanolu na pankreas potkanov. Dig Dis Sci 33: 1250-1259
51. Witt H, Luck W, Hennies HC, Classen M, Kage A, Lass U, Landt O, Becker M (2000) Mutácie v géne kódujúcom inhibítor serínovej proteázy, Kazal typu 1, sú spojené s chronickou pankreatitídou. Nature Genet 25: 213-216
52. Yamadera K, Moriyarna T, Makino I (1990) Identifikácia imunoreaktívneho proteínu pankreatického kameňa v pankreatickom kameni, tkanive pankreasu a pankreatickej šťave. Pankreas 5: 255 - 260
53. Yen S, Hsieh CC, MacMahon B (1982) Spotreba alkoholu a tabaku a ďalšie rizikové faktory pre pankreatitídu. Am J Epidemiol 116: 407-414