Perorálne antikoagulanciá Zaujímavé fakty o dávkach PZ - Pharmazeutische Zeitung

Autor: Monika Alter/Keď premýšľate o perorálnych antikoagulanciách, prídu vám na myseľ tie novšie. Existuje tiež veľa zaujímavých informácií o spoločnosti Marcumar ® and Co., ktoré sú dôležité pre radu.

antikoagulanciá

Už niekoľko rokov dominujú dabigatran, rivaroxaban a apixaban v pozitívnych aj negatívnych správach o otázke optimálneho antikoagulancia.

"width =" 240 "height =" 246 "/>

Pacienti liečení kumarínom musia pravidelne určovať svoju hodnotu INR a zaznamenávať výsledok.

A hoci je diskusia v plnom prúde, či by sa tieto účinné látky mali nazývať NOAC (nové perorálne antikoagulanciá alebo tiež perorálne antikoagulanciá nezávislé od vitamínu K), alebo skôr DOAC (priame perorálne antikoagulanciá), je to v plnom prúde Znalosti základných látok orálnej antikoagulácie, antagonistov vitamínu K (VKA), k zaprášenému príbehu.

S nimi by sa dalo diskutovať aj o správnom označení. Pretože nie sú skutočnými antagonistami vo farmakologickom zmysle. Inhibujú dva enzýmy v cykle epoxidu vitamínu K, čo narúša karboxyláciu takzvaných koagulačných faktorov závislých od vitamínu K. Výsledkom je PIVKA - proteín indukovaný absenciou vitamínu K - ktorý už nemôže plniť svoju funkciu v koagulačnej kaskáde. Preto sú VKA známe aj ako nepriamo účinné antikoagulanciá.

Veľa ovplyvňujúcich faktorov

Nakoniec, kumaríny, ako možno zhrnúť VKA na základe ich chemickej štruktúry, nadobúdajú čoraz viac druhoradý význam. Schválenie nových terapeutických alternatív jasne ukázalo, aké nepopulárne sú VKA v lekárskom svete. Je však jeho reputácia nepredvídateľnej antikoagulácie skutočne oprávnená?

Účinok kumarínov závisí od niekoľkých faktorov: sprievodných chorôb, sprievodných liekov, stravy a akýchkoľvek genetických polymorfizmov, ktoré môžu byť prítomné. Posledne uvedené vysvetľujú najmä to, prečo niektorí pacienti potrebujú na dosiahnutie cieľovej hodnoty INR (International Normalized Ratio) každé dva dni štvrtinu tablety Marcumaru, zatiaľ čo iní musia užiť niekoľko tabliet denne. Genetické polymorfizmy sú dnes známe pre niekoľko relevantných enzýmov: VKORC1 (komplexná podjednotka 1 s komplexom epoxid reduktázy vitamínu K), na ktorý sa viažu kumaríny; CYP2C9, ktorým sa kumaríny metabolizujú, a CYP4F2, ktorý ovplyvňuje biologickú dostupnosť perorálne požitého vitamínu K.

"width =" 240 "height =" 173 "/>

Borák lekársky, kerblík lekársky, žerucha, petržlen, pimpinelle, šťovík a pažítka: pre franfurterov je to základ „krupicovej omáčky“, pre spojlery prebytok vitamínu K.

Skutočnosť, že tieto polymorfizmy majú za následok odlišný klinický účinok v závislosti od ich závažnosti a že sa u pacienta môže vyskytnúť aj niekoľko polymorfizmov súčasne, vysvetľuje rôzne interindividuálne fluktuácie. Aj keď to nie je možné riadiť externe, znalosť zvyšných faktorov môže ovplyvniť výkyvy INR, ktoré sa vyskytnú.

Kumaríny pôsobia prostredníctvom kompetitívnej inhibície, čo tiež vysvetľuje interakciu s vitamínom K. Ak sú prítomné súčasne, obidve súťažia o väzbu na ovplyvnené enzýmy. Pre pacientov to však neznamená, že musia dodržiavať špeciálnu kumarínovú diétu. Namiesto toho naďalej platia zásady vyváženej a rozmanitej stravy. Mali by ste sa vyhnúť iba prebytkom vitamínu K, t. J. Náhlemu prudkému zvýšeniu obsahu vitamínu K v potravinách.

Terapeuticky sa dnes používajú predovšetkým traja zástupcovia kumarínov: warfarín, ktorý je usadený najmä v USA, fenprokumón, ktorý sa používa hlavne v Nemecku, a acenokumarol, ktorý nie je schválený v Nemecku, ale okrem iného v Rakúsku a Švajčiarsku. Rozdiely medzi účinnými látkami vyplývajú hlavne z farmakokinetiky. V tabuľke je uvedené zhrnutie.

Tabuľka: Kľúčové farmakokinetické údaje pre kumaríny zhrnuté v publikácii Ufer M 2005, Jähnchen E a kol. 1976 a Haustein KO a kol. 1994; Q0: extrarenálna dávková frakcia

Warfarín fenprokumón acenokumarol
Biologická dostupnosť Takmer stopercentné Takmer stopercentné Tvar S nižšie
Biologická dostupnosť v dôsledku
výrazný first-pass efekt
Polovičný život 35 až 45 hodín (1,5 až 2 dni)
Tvar S 24 až 33 h
Tvar R 35 až 58 h		 6,5 dňa
Tvary S a R sú takmer rovnaké		 8 až 11 hodín
Tvar S 1 až 2 h
Tvar R 6 až 7 h
Plazmatický proteín-
viazanie		 Asi 99 percent Asi 99 percent Asi 99 percent
Metabolizmus a eliminácia Tvar S: CYP2C9
R-forma: CYP1A2, CYP3A4
Q0> 0,9
Úplne ako metabolity		 CYP2C9> CYP3A4
Q0 = 1
Asi 40 percent nezmenené,
60 percent ako metabolity		 Formy S a R: CYP2C9
R-forma: CYP1A2, CYP2C19
Q0 = 1
Úplne ako metabolity
Enterohepatálny cyklus Enterohepatálny cyklus Enterohepatálny cyklus

Tvar S efektívnejší

Všetky kumaríny majú spoločné to, že existujú ako racemáty. To je dôležité, pretože S-forma má silnejší antikoagulačný účinok ako R-forma a môže sa metabolizovať odlišne. Napríklad S-forma warfarínu má päťkrát viac antikoagulačných vlastností ako R-forma; S-forma fenprokumónu populárna v Nemecku je stále dvakrát účinnejšia.

Klinický význam možných interakcií s kumarínmi preto silne závisí od použitej látky a použitej metabolickej cesty. Zo všetkých aktívnych zložiek je fenprokumón najmenej citlivý na farmakokinetické interakcie, pretože asi 40 percent sa vylučuje nezmenené alebo konjugované. Taktiež neexistujú žiadne významné rozdiely v metabolizme enantiomérov: Oba sú metabolizované prevažne prostredníctvom CYP2C9 a o niečo menej prostredníctvom CYP3A4. Nevýhodou fenprokumónu je veľmi dlhý polčas 6,5 dňa, čo sťažuje adekvátnu kontrolu antikoagulácie. To je miesto, kde je prospešný acenokumarol, ktorého polčas silne pripomína polčas nových perorálnych antikoagulancií.

Určité komorbidity môžu tiež viesť k zmenám zrážania krvi. Napríklad metabolizmus koagulačných faktorov je riadený okrem iného hormónmi štítnej žľazy. Hyperaktívna štítna žľaza, bez ohľadu na to, či je vyvolaná chorobou alebo liečbou, znižuje potrebu kumarínov kvôli zvýšenému odbúravaniu so súčasným poklesom novej syntézy faktorov zrážania, zatiaľ čo pri nízkej liečbe môže byť potrebné zvýšenie dávky. Srdcové zlyhanie môže tiež viesť k zvýšeniu INR v štádiu dekompenzácie. Presné pozadie nie je známe. Ak je pacient prijatý do nemocnice z dôvodu dekompenzovaného srdcového zlyhania alebo prepustený po úspešnej rekompenzácii, je potrebné starostlivo sledovať INR, aby sa zabránilo nadmernej alebo nedostatočnej antikoagulácii.

Febrilné infekcie predstavujú osobitnú výzvu: na jednej strane môžu infekcie samy osebe zvyšovať citlivosť na kumarín a vyžadujú prerušenie užívania alebo zníženie dávky. Na druhej strane, veľa antibiotík, ktoré sa predpisujú na liečbu bakteriálnych infekcií, sú silnými inhibítormi CYP2C9 alebo CYP3A4, a preto môžu tiež ovplyvňovať INR. Políčko poskytuje prehľad najdôležitejších interakcií.

Relevantné enzýmy:

  • CYP2C9: warfarín> acenokumarol> fenprokumón
  • CYP3A4: fenprokumon> warfarín> acenokumarol
  • Fenprokumón: nezmenený/konjugovaný> CYP2C9> CYP3A4


Relevantné súbežné lieky:

  • Antiinfektíva
  • Statíny
  • Analgetiká/protizápalové lieky
  • SSRI
  • Protidoštičkové lieky
  • iné antikoagulanciá
  • Glukokortikoidy

Hodnoty často kontrolujte

Pre optimálne zvládnutie kumarínov je povinné pravidelné sledovanie INR, najmä počas a po pobyte v nemocnici a vždy, keď sa mení liek. Kvôli dlhému polčasu rozpadu fenprokumónu trvá v priemere asi mesiac, kým sa vytvorí nová úroveň v ustálenom stave. To platí najmä pre rozhranie medzi ambulantnou a ústavnou starostlivosťou; Počas tejto doby by sa preto malo uskutočniť obzvlášť intenzívne monitorovanie INR.

Ak sa INR výrazne zvýši alebo zníži, mali by sa pri hodnotení zohľadniť aj udalosti, ktoré sa vyskytli pred niekoľkými týždňami. Všeobecne je potrebné vyhnúť sa agresívnym titračným schémam, najmä pri nových nastaveniach alebo po premostení, pretože nižšie dávky sú často potrebné a užitočné, najmä u starších pacientov. /

  • K prehľadu farmácia.