Placenta ako sprostredkovateľ stresových účinkov na preprogramovanie neurologického vývoja
predmetov
abstraktné
ÚVOD
V tomto príspevku sa budeme zaoberať programovou úlohou placenty pri prenose negatívnych účinkov matky na vyvíjajúci sa mozog. Všeobecne preskúmame účinky stresu matky na vývoj neurónov potomkov a dlhodobé zmeny reaktivity a správania v strese a diskutujeme o placente ako kľúčovom nástroji tohto rodovo špecifického programovania.
DLHODOBÝ VPLYV MATERSKÉHO STRESU
Prenatálny stres a neuropsychiatrická náchylnosť
Preprogramovanie v prenatálne namáhanom mozgu
Aj keď sa skúmali dlhodobé účinky stresu matky na človeka na klinický obraz, predchádzajúce hodnotenia perinatálneho mozgu sa obmedzili na neinvazívne merania rastu a makroštruktúry (Beversdorf et al., 2005; Khashan et al., 2008; Kinney et al., 2008b; Li a kol., 2010; Ronald a kol., 2010). Tieto štúdie uvádzali spomalený celkový rast mozgu, zmeny objemu špecifické pre systém limbus a abnormality bielej hmoty (Li et al., 2012; Lou et al., 1994; Qiu et al., 2013, 2015; Rifkin-Graboi et al., 2013). Zdá sa, že takéto včasné pozorovania pretrvávajú do detstva a dospievania, korelujú s afektívnymi problémami a môžu prispieť k prejavom symptómov u pacientov so schizofréniou a autizmom (Buss et al., 2010, 2012; Davis et al., 2013; Du et al., 2013; Sarkar a kol., 2014; Zikopoulos a Barbas, 2010).
Výsledky zo zvieracích modelov stresu matky tieto údaje podporujú a ukazujú, že objemové abnormality u prenatálne stresovaných potomkov odrážajú znížený počet neurónov a glií, najmä v hipokampe a amygdale, čiastočne kvôli zníženej neurogenéze (Coe et al.) ., 2003; Fujioka a kol., 2006; Kawamura a kol., 2006; Kraszpulski a kol., 2006; Lemaire a kol., 2000; Rayen a kol., 2011). Ďalej sa zistila znížená synaptogenéza a hypo-myelinizácia v limbických oblastiach u samcov, ale nie u samíc, juvenilných potkanov, ktoré boli vystavené stresu matky (Murmu et al., 2006; Xu et al., 2013). Zdá sa, že takéto zmeny pretrvávajú aj v dospelosti, kde napr. Napríklad bola zistená znížená proliferácia buniek hipokampu a znížená dendritická dĺžka a zložitosť u dospelých potkanov prenatálne stresovaných samcami (Mandyam et al., 2008; Suenaga et al., 2012). Tieto údaje naznačujú možné primárne poškodenie bunkovej proliferácie, rastu, prežitia a prepojenia v prenatálne stresovanom mozgu a najmä v mužskom mozgu.
ORCHESTRÁCIA fetálneho mozgu
Programová kapacita placenty
- Stiahnite si snímku PowerPoint
Stres na dynamickom rozhraní medzi matkou a plodom
Placentárna funkcia je regulovaná kolektívnymi odpoveďami materských decimálnych buniek, trofoblastových buniek a fetálnych endotelových buniek na lokálne prostredie (Fowden et al., 2008). Napríklad narušenie materského prostredia stresom a inými stimulmi môže mať vplyv na životne dôležité aspekty placentárnej štruktúry a funkcie, vrátane integrity ochrannej transplacentárnej bariéry, výmeny živín a kyslíka a endokrinnej funkcie placenty (Jansson a Powell, 2007; Myatt, 2006). . . Konkrétne dôsledky pravdepodobne závisia od načasovania expozície, keď stresové signály interagujú s dynamickými javmi v kompartmentoch matky, plodu a placenty. Environmentálne stimuly môžu modulovať nástup, vyrovnanie alebo trvanie týchto postupných udalostí, čo vedie k rôznym programovým výsledkom.
Štúdie na ľuďoch a zvieratách preukázali časovo a rodovo špecifické účinky stresu matky na veľkosť, účinnosť a génovú expresiu placenty (zhrnuté v tabuľke 1). Posledné štúdie s transgénnymi myšacími líniami na selektívne zameranie na stresovo citlivé placentárne gény, vrátane O-GlcNAc transferázy, dokázali rekapitulovať účinky prenatálneho stresu na hypotalamické programovanie a fungovanie, čím preukázali význam placentárnej funkcie pre vývoj mozgu (Howerton a Bale, 2014; Howerton a kol., 2013). V nasledujúcich častiach sa podrobne zaoberáme účinkami stresu matky na aspekty placentárnej štruktúry a funkcie a diskutujeme o možných mechanizmoch, pomocou ktorých môžu tieto zmeny následne preprogramovať vyvíjajúci sa mozog.
Priepustnosť bariéry transplacentárnou
Výmena živín a homeostáza energie
Endokrinný účinok
Obojsmerná komunikácia sa dosahuje prostredníctvom sekrécie hormónov trofoblastov orientovaných na matku a plod. Tieto bunky syntetizujú a vylučujú rastové faktory, imunomodulátory, pohlavné steroidy, metabolické mediátory ako leptín a laktogén a neuromodulátory ako faktor uvoľňujúci kortikotropín (CRF) a serotonín (prehľad v Bonnin a Levitt, 2011; Bowen et al., 2002; Fowden) et al. ., 2014; Reis a kol., 2001; Sagawa a kol., 2002; Sandman, 2015). Placentárne hormóny pôsobia ako endokrinné, parakrinné a autokrinné modulátory fyziológie matiek a plodov počas tehotenstva, najmä počas implantácie, pri narodení a ako reakcia na vnútromaternicové stavy vrátane stresových signálov. Ich syntéza je čiastočne regulovaná gestačným vekom a pohlavím plodu a niektoré placentárne hormóny sú druhovo špecifické (Carter, 2012; Fowden et al., 2014).
PRIESTOROVÁ INTEGRÁCIA STRESOVÝCH SIGNÁLOV
Detekcia signálu a koordinácia reakcií
Informácie o nepriaznivom vnútromaternicovom stave sa placente sprostredkujú prostredníctvom endokrinných faktorov získaných z matky a plodu, ktoré spoločne určujú adaptívne reakcie placenty a prerozdelenie zdrojov. Placenta exprimuje receptory mnohých hormónov, vrátane glukokortikoidov, inzulínu, inzulínu podobných rastových faktorov (IGF), leptínu, gonádových hormónov, cytokínov a prostaglandínov (Bodner et al., 1999; Fowden et al., 2014; Hiden et al., 2006; Keelan a Mitchell, 2007; McCormick a kol., 1981; Unlugedik a kol., 2010). Tieto signály sú integrované následnými kaskádami, ktoré nakoniec ovplyvňujú placentárny rast, energetickú homeostázu a endokrinné účinky. Napríklad Jansson a Powell (2006) tvrdia, že cicavčí cieľ dráhy rapamycínu (mTOR) slúži ako senzor výživy, ktorý reguluje expresiu transportéra s cieľom uľahčiť kompatibilitu medzi ponukou matky a dopytom plodu. Cirkulujúci inzulín a IGF1 aktivujú aktivitu proteínkinázy mTOR, čo vedie k zvýšenej expresii génov, ktoré podporujú rast a metabolizmus buniek (Roos et al., 2009).
Stres počas tehotenstva ovplyvňuje hormonálne prostredie matky u ľudí a na zvieracích modeloch, v ktorých bolo hlásené zvýšenie CRF, prozápalových cytokínov a glukokortikoidov (Parker a Douglas, 2010). Placenta integruje tieto signály a umožňuje koordinovanú, rodovo špecifickú odpoveď, ktorá zahrnuje imunitné funkcie, metabolizmus/transport živín alebo svoje vlastné endokrinné účinky (Fowden et al., 2014). Napríklad prenatálne stresy u myší zvýšili prozápalové cytokíny, vrátane faktoru nekrózy nádorov-α a interleukínu-6 u mužov, ale nie u žien, placenty a účinky neuro-vývojového programovania v tomto modeli sa zlepšili protizápalovou liečbou u matiek počas stresového stresu (Bronson a Bale, 2014; Mueller a Bale, 2008). Účinky imunitnej dysregulácie na rozvíjajúci sa mozgový program a endofenotypy porúch neurového vývoja, vrátane autizmu a schizofrénie, boli diskutované už skôr (Hsiao a Patterson, 2012).
$ config [ads_text16] sa nenašiel
Spoločná programová cesta
- Stiahnite si snímku PowerPoint
Kódovanie stresových spomienok v epigenome
Epigenomická remodelácia je čoraz viac uznávaná ako molekulárny most, ktorý spája placentárne adaptívne reakcie s dlhodobými fenotypovými výsledkami. Epigenetické procesy vrátane metylácie DNA, modifikácií histónov a zmien v expresii malých nekódujúcich RNA sú dynamické mechanizmy, pomocou ktorých môže prostredie ovplyvňovať génovú expresiu a placentárnu funkciu. Ak sú zadržané v zárodočných bunkách plodu, môžu ovplyvňovať fenotyp budúcich generácií (prehľad v Bale, 2015; Franklin a kol., 2010; Maccani a Marsit, 2009; Marsit, 2015; Monk a kol., 2012). Striktná epigenetická regulácia génovej expresie je nevyhnutná pre normálne vývojové procesy, ako je placentácia, stanovenie bunkového osudu, genómová potlač a inaktivácia X, najmä počas kritických vývojových období, v ktorých sú potlačené a obnovené potlačené epigenetické značky odstránené (Gabory et al., 2000). 2011; Rugg-Gunn, 2012).
ZÁVERY
Takmer 20% - 40% tehotenstiev sťažujú nežiaduce vnútromaternicové stavy, ako sú duševné poruchy matiek, cukrovka, obezita a preeklampsia (Ananth a kol., 2013; Bennett a kol., 2004; Dawson a kol., 2015; DeSisto a kol., 2015). ., 2014; Goodman et al., 2014; Rubertsson et al., 2014). Tieto stresy plodu sú dôležitými rizikovými faktormi pre predispozíciu k neuropsychiatrickým ochoreniam, najmä u mužských potomkov. Pribúdajú dôkazy o tom, že placenta hrá rozhodujúcu úlohu pri škodlivých a rodovo špecifických účinkoch týchto stresov plodu na vyvíjajúci sa mozog. Aj keď je potrebný oveľa viac výskumu na objasnenie konkrétnych mechanizmov, ktorými placenta prenáša tieto kritické signály na vyvíjajúce sa embryo, je dôležitá potenciálna úloha placenty ako biomarkeru stresu matky a jej potenciál na určovanie rizika pre neurovývoj a neurovývoj. neuropsychiatrických chorôb .
Financovanie a zverejňovanie
Popísaná práca bola financovaná z grantov od NIH MH073030, MH087597, MH091258, MH099910 a MH104184. Autori nedeklarujú žiadny konflikt záujmov.