Porucha lymfoproliferácie b-buniek spojená s vírusom Epstein-Barr po nesprávnom priradení príbuzného
predmetov
abstraktné
Transplantácia kostnej drene (2001) 28, 1117-1123.
Vírus Epstein-Barr je členom rodiny herpes vírusov a rovnako ako iné vírusy môže po expozícii spôsobiť iba mierne príznaky. Väčšina ľudí je vystavená primárnej infekcii v dospelosti. Vírus v infikovaných B bunkách zostáva latentný, zatiaľ čo imunitné funkcie zostávajú kompetentné. Pri stavoch primárnej alebo sekundárnej (získanej) imunodeficiencie však môžu latentné EBV infikované B bunky pociťovať nekontrolovanú proliferáciu a transformáciu na lymfoproliferatívnu poruchu B-buniek spojenú s EBV, čo je život ohrozujúca komplikácia.
Transplantácia kostnej drene poskytuje život zachraňujúcu terapiu pri rôznych hematologických a nehematologických ochoreniach. 1 U príjemcov transplantácie kostnej drene manipulácia s transplantátom kostnej drene, infekcia, choroba štepu proti hostiteľovi (GVHD) a/alebo použitie imunosupresív prispievajú k oneskoreniu imunitnej rekonštitúcie. Výskyt EBV-LPD sa udáva u príjemcov transplantovaných orgánov v rozmedzí od 5 do 39%. 2, 3, 4 EBV-LPD po autológnych BMT sú zriedkavé, 5, 6 a výskyt EBV-LPD pri transplantáciách kostnej drene identických s HLA je všeobecne menej ako 1%. 7.
V poslednej dobe niekoľko správ 8, 9, 10, 11, 12 identifikovalo rizikové faktory pre alogénne transplantáty, ktoré sú spojené so zvýšeným výskytom EBV-LPD. Medzi tieto rizikové faktory patrí disparita HLA, deplécia štepu darcu pomocou špecifických monoklonálnych protilátok (MAb) špecifických pre T bunky, použitie antitymocytového globulínu in vivo a závažná GVHD.
Stále viac BMT sa deje s alternatívnymi darcami a umelými štepmi. O incidencii EBV-LPD v tejto vysoko rizikovej populácii sa toho zatiaľ veľa nehovorí. Retrospektívne sme vyšetrili EBV-LPD u počtu 318 pacientov, ktorí si nechali vykonať čiastočne nesúrodé transplantácie kostnej drene darcu na Oddelení transplantačnej medicíny na University of South Carolina. Táto štúdia je najväčšou sériou popisujúcou výskyt EBV-LPD po transplantáciách kostnej drene PMRD s transplantáciami s depléciou T-buniek z jednej inštitúcie. Táto popisná správa sa zameriava na klinické vlastnosti EBV-LPD, ich vzťah k rizikovým faktorom (t. J. Metódy deplécie T-buniek, disparita HLA, dávky ATG a GVHD) a spôsoby liečby a výsledky po PMRD-BMT.
Pacienti a metódy
Pacient
V období od februára 1993 do júna 1998 sa v Pamätnej nemocnici Palmetto Richland University v Južnej Karolíne uskutočnilo celkovo 315 transplantácií kostnej drene PMRD. Šesť pacientov dostalo dva samostatné transplantáty, čo dokopy prinieslo 321 transplantácií. Traja pacienti, ktorí zomreli pred transplantáciou, nemohli byť vyšetrení na EBV-LPD, pretože nedostali transplantát a neboli zahrnutí do tejto analýzy. Všetci potenciálni príjemcovia a darcovia dostali úplné hodnotenie a poskytli informovaný súhlas, ktorý pred ich postupmi PMRD-BMT schválil inštitucionálny kontrolný výbor.
Darca
Okamžití členovia rodiny boli typizovaní HLA sérologickým testovaním. Výber darcov bol založený na stupni disparity HLA, veku, vírusovej sérológie, pohlavia a celkového zdravotného stavu.
Transplantačný postup
Diagnóza EBV-LPD
Preskúmanie klinických záznamov identifikovalo 18 pacientov s EBV-LPD, z ktorých sedem bolo predtým hlásených. 15, 16 V prípade klinického podozrenia na LPD sa vynaložilo všetko úsilie na získanie tkanivovej biopsie na patologické potvrdenie diagnózy EBV-LPD. Vzorky periférnej krvi a biopsie tkaniva (pokiaľ to bolo možné) sa poslali na prietokovú cytometrickú analýzu na zistenie abnormálnej klonality buniek. Stav chimérizmu bol stanovený buď zo vzoriek periférnej krvi, alebo kostnej drene, ak sú k dispozícii. Boli tiež uskutočnené sériové krvné testy na kvantitatívnu a kvalitatívnu detekciu EBV pomocou PCR. EBER/EBNA neboli prijaté. Vynakladalo sa všetko úsilie na vykonanie pitvy s cieľom presne určiť príčinu smrti.
Liečba a následná starostlivosť
Po potvrdení diagnózy EBV-LPD bola okamžite zahájená agresívna terapia, ktorá zahŕňala vysadenie imunosupresív, antivirotík a ďalších podporných opatrení. Odozva EBV-LPD na liečbu sa sledovala sériovými klinickými a/alebo rádiologickými vyšetreniami. Kompletná odpoveď bola definovaná ako úplné vyriešenie symptómov/znakov pri sledovaní a čiastočné odpovede boli o viac ako 50% menšie ako lézie.
Infúzia bielych krviniek darcu (DLI)
Darcovská krv sa odobrala venepunkciou. Percento lymfocytov sa stanovilo prietokovou cytometriou. Konečný produkt sa vypočítal pomocou dávky CD3 + na kg hmotnosti príjemcu. 76 (23, 9%) pacientov dostávalo najmenej jeden DLI podľa BMT, z toho 42 (55, 3%) dostávalo DLI na prevenciu relapsu, 21 (27, 6%) na liečbu relapsu a deväť (11, 8%) na Liečba infekcií EBV. LPD a štyri (5, 3%) z iných dôvodov.
štatistické metódy
Odhadovaná pravdepodobnosť EBV-LPD u čiastočne nezhodnej transplantácie kostnej drene súvisiacej s darcom 60 mesiacov po transplantácii.
Liečba a výsledky
Ihneď po stanovení diagnózy EBV-LPD boli okamžite zahájené príslušné terapie. Spôsoby liečby (tabuľka 3) zahŕňali znižujúce sa imunosupresíva (n = 16), vysoké dávky acykloviru (n = 12), interferónu-α (n = 10), infúzie imunoglobulínu (IG) (n = 12), ožarovania (n = 2) Chemoterapia (n = 1), monoklonálna protilátka proti B-bunkám (Rituxan, IDEC Pharmaceuticals Corporation, San Diego, CA, USA) (n = 2) a infúzia leukocytov darcu (n = 9). Napriek kombinácii podpornej liečby sa EBV-LPD vo väčšine prípadov rýchlo rozvinula. Pätnásť z 18 pacientov s EBV-LPD zomrelo a osem úmrtí bolo priamo pripísaných EBV-LPD. Infekcie (Aspergillus a CMV), relapsy, GVHD a respiračné zlyhanie boli príčinou smrti ďalších siedmich pacientov. Z nich štyri odpovedali na liečbu EBV-LPD. Čas medzi vznikom EBV-LPD a úmrtím na EBV bol kratší ako 1 mesiac.
Jedenásť pacientov dostávalo najmenej jeden DLI (tabuľka 4); Deväť z nich dostávalo DLI ako liečbu EBV-LPD. Traja pacienti odpovedali na liečbu DLI (dvaja v úplnej remisii a jeden v čiastočnej remisii), ale iba jeden z nich prežil dlhodobo. Je pozoruhodné, že u dvoch pacientov, ktorí dostávali profylakticky DLI, aby zabránili relapsu svojej primárnej malignity, sa vyvinula EBV-LPD. EBV-LPD sa vyvinula u oboch pacientov 15 mesiacov (deň +455 a deň +569) po transplantácii. V čase analýzy boli traja z pacientov s EBV-LPD nažive bez známok EBV-LPD.
Rizikové faktory pre EBV-LPD
Boli študované štyri známe rizikové faktory pre EBV-LPD. Nebol zistený žiadny významný rozdiel v pravdepodobnosti vývoja EBV-LPD v dôsledku nesúladu antigénov v smere GVHD (P = 0,772), metód deplécie T-buniek (P = 0,416), celkového počtu dávok ATG ( P = 0,385) a závažnosť akútnej GVHD (P = 0,320). Okrem toho sa pravdepodobnosť vzniku EBV-LPD štatisticky nelíšila od pozitivity protilátky proti CMV (darca alebo príjemca) od negativity proti protilátke proti CMV (darca aj príjemca) (P = 0,966 ).
diskusia
LPD spojená s EBV je dobre zdokumentovanou komplikáciou u primárnych a/alebo sekundárnych hostiteľov so zníženou imunitou. Uvádza sa, že HLA-identickí súrodeneckí BMT majú relatívne nízky výskyt EBV-LPD. Gross a kol. 8 odhaduje riziko LPD na 15,7% u príjemcov s nesúladom HLA a vyčerpaním T-buniek 6 mesiacov po transplantácii. Pri jeho analýze dostalo 76 pacientov z celkového počtu 1 542 alogénnych štepov nesprávne priradené štepy a bunky zbavené T-buniek. V kombinovanej analýze viac ako 18 000 transplantácií IBMTR a Seattle Curtis a kol. 12 hlásil kumulatívny výskyt LPD 22,3% u pacientov s viac ako dvoma známymi rizikovými faktormi.
Použitie nezodpovedajúceho člena rodiny ako darcu umožňuje pacientom prakticky z ktorejkoľvek etnickej skupiny včasnú BMT. Všetci pacienti v tejto štúdii neboli v súlade s HLA so svojimi darcami. Nesúlad troch antigénov však nepreukázal významne vyššie riziko EBV-LPD ako u pacientov, ktorí dostali jeden alebo dva darcovské štepy nesúladu antigénov (P = 0,772). Príčiny EBV-LPD u pacientov, ktorí dostali nezhody HLA, nie sú jasne pochopené. Shapiro a kol. 7 naznačuje, že chronická stimulácia antigénom a aktivácia endogénneho vírusu sú spojené s EBV-LPD v nesúladnom nastavení BMT.
Aglutinácia sóje s rozetovaním erytrocytov, elutriáciou a monoklonálnymi protilátkami s komplementom sa všetky použili in vitro v trhových transplantáciách na produkciu rôzneho stupňa vyčerpania T buniek. Každá metóda deplécie T-buniek (mechanická, fyzikálna alebo chemická) vyčerpáva rôzne subpopulácie T-buniek z trhového transplantátu. Všetky tieto metódy boli uznané ako rizikové faktory pre vývoj EBV-LPD. Bolo však navrhnuté, že deplécia B-buniek, okrem tradičných metód deplécie T-buniek, zabraňuje LPV vyvolanému EBV v nezodpovedajúcich alogénnych BMT. 18, 19 Podľa našich skúseností sa použitím dvoch rôznych protilátok proti T-bunkám (OKT3-IgM a T10B9-IgG) dosiahla podobná úroveň deplécie T-buniek pri zachovaní B-buniek. Nepozorovali sme signifikantný rozdiel vo výskyte EBV-LPD medzi týmito dvoma metódami. V budúcnosti môže byť dôležité študovať rôzne spôsoby deplécie T lymfocytov, zvyšné podskupiny T lymfocytov (napríklad cytotoxické T lymfocyty) a hladiny B lymfocytov v depletovanom štepe, a to s klinickou imunitnou rekonštitúciou a vývojom EBV-LPD. -Post korelovať -BMT.
Potransplantačná imunosupresia tiež významne prispieva k dysfunkcii T-buniek v potransplantačnom období. V našom centre sa na profylaxiu GVHD u všetkých pacientov po transplantácii použil ATG (10 mg/kg/dávka pre 12 dávok). Mnoho pacientov dostávalo pred infúziou kostnej drene aj ATG na zlepšenie transplantácie. ATG sa tiež používal ako druhoradá terapia na liečbu GVHD. U pacientov po transplantácii obličky Iwatsuki a kol. Dvadsať z troch zo siedmich pacientov, ktorí dostali viac ako 15 dávok ATG, v porovnaní so žiadnym z ôsmich pacientov, ktorí dostali menej ako 15 dávok ATG. Kritický počet podaných dávok ATG a ich vzťah k EBV-LPD u posttransplantačných príjemcov nebol starostlivo študovaný. Použitím podobného parametra sme však nenašli významný rozdiel vo výskyte EBV-LPD. Je možné, že ATG je len jedným z mnohých kľúčových krokov v patogenéze dysfunkcie T buniek a vývoja EBV-LPD. Preto nie je možné pozorovať žiadnu súvislosť medzi príčinou a následkom po samotných rôznych dávkach ATG.
GVHD môže byť smrteľnou komplikáciou alogénnej BMT. Liečba akútnej GVHD imunosupresívami môže ďalej narušiť obnovenie imunitnej regulácie pacienta. Štúdie 10, 12 preukázali, že závažná akútna GVHD a liečba anti-CD3 pri rozdieloch v HLA boli dôležitými rizikovými faktormi pre EBV-LPD. V súčasnej štúdii bolo hlásené nízke riziko akútnej GVHD (pravdepodobnosť stupňa II - IV bola 0,19), čo je porovnateľné so skúsenosťami s HLA-identickými súrodeneckými transplantáciami. U šiestich pacientov, u ktorých sa vyvinul EBV-LPD, sa tiež vyvinula GVHD. Tiež sme pozorovali trend smerom k vyššiemu výskytu EBV-LPD u pacientov s GVHD stupňa II až IV ako u pacientov s GVHD stupňa I alebo bez nich (10% oproti 4,7%). Nízka miera závažnej GVHD umožňuje kontinuálne znižovanie imunosupresívnych liekov po transplantácii. To mohlo vyvážiť rovnováhu medzi ostatnými rizikovými faktormi (vyčerpanie T buniek, nesúlad antigénov a použitie ATG) a v porovnaní s inými správami to prispelo k pozorovanému výskytu EBV-LPD v našej vysoko rizikovej populácii pacientov. 8, 12
Ukázalo sa, že nový vývoj anti-B-bunkových monoklonálnych protilátok je účinný pri liečbe niektorých lymfómov a tiež sa ukázal ako atraktívny prístup k liečbe LPD. 25, 26 Rituxan sme použili ako úvodnú liečbu u dvoch pacientov, z ktorých jeden bol v čiastočnej remisii. Pri takom malom počte pacientov je nemožné urobiť zmysluplný záver. Je však potrebné ďalej posúdiť potenciálnu klinickú účinnosť v včasne identifikovateľných prípadoch.
Zatiaľ čo naša štúdia predstavuje najväčší zážitok s jedným centrom v EBV-LPD s použitím chybne priradeného štepu s nedostatkom T-buniek, veríme, že veľkosť vzorky nám stále bráni v analýze trendov týchto rizikových faktorov. Ďalším limitujúcim faktorom v tejto štúdii bola nízka miera pitvy (približne 10%). Podľa nášho pozorovania to pravdepodobne viedlo k podceneniu skutočného výskytu EBV-LPD. Bolo tiež zaujímavé poznamenať, že UPN 307 dostal EBV negatívny štep a vyvinul sa LPD 4 mesiace po transplantácii. Nebolo nám jasné, či darca prešiel na pozitivitu EBV krátko po darovaní drene.
Na záver možno povedať, že alternatívni darcovia v kombinácii s manipuláciou štepu môžu poskytnúť okamžitú možnosť liečby, ktorá presahuje etnické a časové obmedzenia a vzťahuje sa na pacientov, ktorí potrebujú transplantáciu kostnej drene. V tejto štúdii sme pozorovali nižší výskyt lymfoproliferatívnych porúch spojených s EBV, ako sa uvádza, pretože všetci pacienti dostávali režim intenzívnej imunosupresívnej liečby na profylaxiu GVHD a boli prítomné všetky známe rizikové faktory. Patogenéza EBV-LPD sa považuje za multifaktoriálnu a nie je dobre pochopená. Veríme, že prevencia a včasná kontrola GVHD zohrávajú dôležitú úlohu pri znižovaní EBV-LPD, pretože minimalizujú predĺžené podávanie imunosupresívnych liekov. Do liečebného režimu pre toto agresívne a často smrteľné ochorenie by mala byť integrovaná podporná (antivírusová, IG) a/alebo adoptívna imunoterapia (vysadenie imunosupresív, anti-B-bunková MAK, nešpecifická a/alebo EBV-špecifická infúzia lymfocytov). .