Použitie intralipidu v asistovanej reprodukcii; Časopis Galenus

Ešte pred niekoľkými rokmi sa intralipid považoval za odporúčanú liečbu najmä pre pacientov, ktorí potrebovali dodatočný príjem energie, alebo pre tých, ktorí majú nedostatok esenciálnych mastných kyselín. Hľadanie riešení pre ženy s opakovanou stratou tehotenstva alebo opakovaným zlyhaním implantácie, po niekoľkých postupoch asistovanej reprodukcie, ktoré sú podozrivé z imunologických príčin (výškové hodnoty NK buniek), zaviedli špecializované kliniky do svojich liečebných protokolov podávanie intralipidovej infúzie. Zhodou okolností alebo nie, niektorí pacienti, ktorým sa nepodarilo predtým otehotnieť, napriek svojim kvalitným embryám, si splnili svoj sen. Niekoľko štúdií na zvieratách a ľuďoch, in vivo alebo in vitro, ponúka povzbudivú rýchlosť rastu implantácie prenesených embryí a úspešného tehotenstva v dôsledku intralipidu.

použitie

Na druhej strane, niektorí vedci poukazujú na to, že štúdie tohto typu sa uskutočňujú na pomerne malých, veľmi variabilných vzorkách a za rôznych podmienok, čo sťažuje správnu interpretáciu. Pri používaní týchto spôsobov liečby odporúčajú opatrnosť, kým sa jasne nepreukáže ich účinnosť a bezpečnosť. Je intralipid skutočne účinný pri liečbe neplodnosti alebo predstavuje iba ďalšie nadhodnotené riešenie, ako je lepidlo na embryo alebo asistovaný liahnutie?

Obsah článku

Úvod

Intralipid, dostupný ako infúzna emulzia, je už viac ako štyri desaťročia dôležitým zdrojom esenciálnych a neesenciálnych mastných kyselín s dlhým reťazcom, potrebných pri energetickom metabolizme a pri syntéze membránových lipidov. Tento prípravok má podobné vlastnosti ako endogénne chylomikróny - lipoproteíny s veľmi nízkou hustotou - okrem toho, že neobsahuje estery cholesterolu alebo apolipoproteíny a jeho obsah fosfolipidov je výrazne vyšší. Intralipid sa skladá z čisteného sójového oleja, vaječných fosfolipidov, glycerolu a vody.

Pri bežnej liečbe sa intralipid odporúča pacientom, ktorí potrebujú doplniť svoj energetický príjem a esenciálne mastné kyseliny (DAGE), ako aj pacientom s nedostatkom esenciálnych mastných kyselín, ktorí nedokážu asimilovať alebo udržiavať rovnováhu orálneho DAGE.

V posledných rokoch je však čoraz viac kliník zameraných na oplodnenie priekopníkom v zavedení intralipidu do liečebných protokolov špecifických pre techniky asistovanej reprodukcie (ART). Je potrebné poznamenať, že možnosť použitia intralipidu v prípadoch neplodnosti nie je nová. V 90. rokoch boli bohaté štúdie o jeho pozitívnom účinku v boji proti spontánnym potratom. „Dôkazy naznačujú, že intralipid by mohol byť účinnou liečbou opakovaných potratov u mužov a jeho podávanie ženám, ktoré môžu otehotnieť, sa už na univerzite považuje za eticky prijateľné. (…) Na zabezpečenie adekvátnej štatistickej relevantnosti by si táto liečba vyžadovala rozsiahlu, multicentrickú, randomizovanú a kontrolovanú klinickú štúdiu, “poznamenáva Clark D.A. v článku „Intralipid ako liečba opakovaného nevysvetliteľného potratu?“, ktorý publikoval American Journal of Reproductive Immunology v roku 1994.

Čo by intralipid v tejto súvislosti odporučil?

Jeho zaradenie do liečby neplodnosti sa začalo hypotézou, že významná časť žien s opakovanou stratou tehotenstva alebo opakovaným zlyhaním implantácie po použití ART bude mať imunologické problémy, ktoré sa prejavia buď prítomnosťou antifosfolipidových protilátok (APA), alebo hodnotami nad hranice buniek NK (Natural Killers).

Podľa Americkej spoločnosti pre reprodukčnú medicínu Rekurent sa zvažuje opakovaný potrat dvoch alebo viacerých takýchto epizód v anamnéze pacienta. Rekurentné zlyhanie implantácie (RIF) v postupoch ART je tiež definované ako získanie výsledku pod 5 mIU/ml choriového gonadotropínu v krvi (hCG) - tehotenský hormón - 14 dní po prenose embrya, v podmienky, za ktorých transfery tvoria celkovo osem rozdelených embryí alebo štyri blastocysty.

Účinok antifosfolipidových protilátok by sa podľa štúdií prejavil vo zvýšenom riziku tvorby trombov na placentárnych cievach, čo by znížilo proces angiogenézy (nevyhnutnej pre receptivitu a implantáciu endometria) a embryotoxicitu. Na druhej strane by NK mali toxický účinok na endometrium a ovplyvňovali by proces zahniezdenia a vývoj embrya.

Čo sú to NK?

NK bunky sú zložkami imunitného systému tela spolu s T a B lymfocytmi, granulocytmi, makrofágmi/monocytmi, fibroblastmi, epiteliálnymi a dendritickými bunkami. Za normálnych okolností majú za úlohu chrániť naše telo pred patogénmi.

Na pozadí dôležitosti, ktorá sa pripisuje imunologickej patológii pri gravidite, sa čoraz viac hlasov v medicínskom svete ujalo myšlienky, že za určitých podmienok môžu bunky NK vnímať embryo ako votrelca a mobilizovať ho.

Aj keď NK predstavujú menej ako 15% z celkového počtu lymfocytov v krvi, sú schopné produkovať významné množstvo cytokínov a chemokínov (mediátorov imunitného systému). Ako ukázali rôzne štúdie, mohli by mať smrteľne toxický účinok na formu života tak zraniteľnú ako ľudské embryo v prvých týždňoch vývoja.

Odtiaľto sa vedecké dôkazy dostávajú do pohyblivého poľa, pretože odborníci majú rozdielne názory na úlohu určitých mechanizmov imunitného systému pri otehotnení, ako aj na podobnosť pôsobenia periférnych NK s účinkami NK. na úrovni endometria (uNK). Navrhovatelia hypotézy, že zvýšená toxicita NK je príčinou opakovanej straty tehotenstva u niektorých pacientov alebo zlyhania implantácie embryí pochádzajúcich z ART, sa spoliehajú na liečbu, ktorá zabráni tomuto nežiaducemu účinku.

Pokiaľ teda v prípade pacientov so zvýšenou APA súčasné protokoly ART zvyčajne stanovujú podávanie prípravkov na báze heparínu alebo aspirínu, aby sa zabránilo narušeniu procesu zrážania, proti NK sa použilo intravenózne podanie imunoglobulínu (IgE ) alebo intralipidové infúzie.

Aj keď liečba imunoglobulínom ukázala pozitívne výsledky, podľa viacerých štúdií má nevýhodu v tom, že je veľmi drahá a navyše môže spôsobovať veľa vedľajších účinkov.

Ako by intralipid pôsobil

Po prvé, aj tí, ktorí podporujú účinnosť intralipidu, uznávajú, že jeho mechanizmus pôsobenia na NK nie je jasne pochopený alebo ľahko dokázateľný. Pretože sa však uskutočnilo množstvo štúdií, ktoré podporujú modulačný vplyv intralipidu na imunitný systém, zníženie NK cytotoxicity a proliferáciu prozápalových cytokínov, jeho použitie sa udržalo.

Podľa Clarka D.A. by intralipidové mastné kyseliny ovplyvňovali retikuloendoteliálny systém - jeden z obranných mechanizmov tela - a ničili by „nebezpečný signál“, ktorý môže viesť k eliminácii tehotenstva. Ak Sedman a kol. naznačil významné zníženie aktivity NK a aktivačný účinok zabijáckeho účinku lymfokínov (cytokíny vylučované lymfocytmi) po parenterálnom podaní prípravkov obsahujúcich triglyceridy s dlhým reťazcom. Intralipid účinkuje akumuláciou parenterálnych tukových emulzií v makrofágoch (bunky retikuloendoteliálneho systému, ktoré môžu absorbovať a ničiť veľké častice a dokonca celé bunky), ktoré ovplyvňujú rôzne funkcie. Od roku 1988 sa v práci „Potlačenie genetickej rezistencie na štepy kostnej drene a aktivita prirodzeného zabíjača podávaním tukovej emulzie“ ukázalo, že podávanie 20% intralipidového roztoku produkovalo u myší potlačenie aktivity NK buniek, pravdepodobne poškodením funkcie makrofágov.

Základnou myšlienkou liečby je normalizácia počtu a aktivity NK na dostatočné obdobie na dokončenie procesu implantácie a na prijatie tela tehotenstvom. Väčšina protokolov teda vyžaduje podanie infúzie 20% intralipidu v deň punkcie vaječníkov na extrakciu oocytov, prvý týždeň po získaní pozitívneho tehotenského testu a potom každé dva týždne až do konca prvého trimestra gravidity.

Účinok intralipidov na NK je dočasný a líši sa trvaním od človeka k človeku. V štúdii z roku 2008 publikovanej v časopise American Journal of Reproductive Immunology bola analyzovaná vzorka 50 pacientov s vysokou hladinou NK v krvi. Po prvej dávke intralipidu, jeden týždeň po liečbe, 78% subjektov preukázalo normalizáciu hladín NK, zatiaľ čo 22% sa priblížilo k normálnym hodnotám. Posledne menovaným bola podaná ďalšia dávka intralipidu dva až tri týždne po prvej. Okrem jedného pacienta dosiahli ostatní fyziologickú hladinu NK iba za jeden týždeň. U 47 z 50 osôb zahrnutých do štúdie zostali NK na normálnej úrovni medzi šiestimi a deviatimi týždňami. U dvoch pacientov trval účinok intralipidu päť týždňov a u jedného pacienta štyri týždne.

Pozitívne výsledky

Vo februári 2012 American Journal of Reproductive Immunology predstavil výsledky štúdie, ktorá potvrdila viac údajov o zvyšovaní úspešnosti u žien s opakovanou stratou tehotenstva alebo opakovaným zlyhaním implantácie. Pokiaľ ide o zvýšenie NK, vedci sledovali 442 pacientov, ktorí dostávali buď imunoglobulín (242), alebo intralipid (200). Výsledky boli podobné s mierne vyššou mierou úspešnosti pre intralipidy.

Teda na vzorke 200 žien (162 s opakovaným zlyhaním implantácie a 38 s anamnézou ukončeného tehotenstva v evolúcii - SOE), u ktorých NK prekročili normálny limit, liečených intralipidom, bola zaznamenaná miera pôrodov 61%/vyvíjajúce sa tehotenstvá, zatiaľ čo pre skupinu s imunoglobulínmi údaje naznačovali úroveň 56% pôrodov/vyvíjajúcich sa tehotenstiev.

Ďalšia štúdia uskutočnená v USA na skupine 79 pacientov tiež s NK nad limitom (68 s anamnézou opakovaného zlyhania implantácie a 11 so SOE) zistila relevantnú mieru úspešnosti prostredníctvom liečby ART a intralipidovej liečby. Zo 68 žien, ktoré nikdy neotehotneli, malo 27 (40%) pozitívny test, zatiaľ čo 10 z 11 s opakovanými potratmi (91%) dokázalo otehotnieť a udržať tehotenstvo. Pri prezentácii tejto štúdie - „Výsledok tehotenstva po intralipidovej infúzii medzi ženami -“ autori dospievajú k záveru: „Intralipid je účinný pri zvyšovaní úspešnosti dokončeného tehotenstva u žien s vysokou úrovňou toxicity NK buniek a s anamnézou opakovaného zlyhania implantácie alebo SOE “.

Kritika a nevýhody

Tí, ktorí sa zdráhajú použiť intralipid na iné účely, ako na ktoré bol vytvorený, upozorňujú na niekoľko slabých stránok teórie týkajúcej sa jej účinnosti pri liečbe neplodnosti. Kritiky sú namierené tiež proti myšlienke, že existuje definitívne prepojenie medzi obrannými mechanizmami tela a zavedením úlohy.

Na druhej strane je spochybnený vplyv NK krvi na zahniezdenie embryí a udržanie tehotenstva, vzhľadom na existenciu NK maternice, ktoré, hoci sú podobné, majú odlišnú úlohu od periférnych NK.

The Human Fertilization Embryology Authority (HFEA) v Londýne ukazuje, že nie sú k dispozícii nijaké presvedčivé dôkazy o tom, že NK v krvi skutočne útočia na plod, ani že normalizácia ich hladiny a aktivity zvyšuje šance na životaschopné tehotenstvo. Nie je tiež istota, že počet a aktivita NK v krvi sú štandardom pre počet a aktivitu NK maternice.

„V endometriu sú bunky s imunitnou úlohou veľmi podobnou tým na periférnej úrovni, ktoré sa nazývajú NK maternice. Vyvíjajú sa vo veľkom množstve na začiatku tehotenstva, ale nepreukázalo sa, že majú deštruktívnu úlohu pre bunky embrya alebo placenty. Okrem toho sa zdá, že NK pomáhajú placente pripojiť sa k krvným cievam matky, aby získala správnu výživu plodu. Vedci však ani v tomto prípade nevedia presne, ako sa to deje. Napríklad u myší, ktorým tieto NK maternice chýbajú, sa placenta vyvíja abnormálne a kurčatá sú nedostatočne vyvinuté, “poznamenáva Úrad pre humánne oplodnenie.

V neposlednom rade je dosť zle pochopený mechanizmus, ktorým by intralipid reguloval imunitný systém, a zaznamenané priaznivé výsledky sú založené na štúdiách s pomerne malými vzorkami pacientov, veľmi variabilnými a za rôznych podmienok, ktoré znižujú správnu interpretáciu.

Ďalšou nevýhodou by bolo riziko intolerancie/alergie na jednu zo zložiek infúzneho roztoku pre intralipidy - sóju, vajcia alebo glycerín. Aj u pacientov, ktorí nie sú citliví na niektorú zo zložiek prípravku, existuje riziko vedľajších účinkov, ako je horúčka, bolesti hlavy, zvracanie.

závery

Skúsení odpovedať na otázku, či imunoterapia zvyšuje pôrodnosť ľudí s neplodnosťou, odpovedajú Carolyn B. Coulam a Brian Acacio z Inštitútu reprodukčnej medicíny a Acacio Fertility Center „Áno“. za predpokladu, že sú také terapie predpísané pacientom s fyziologickými abnormalitami, ktoré je možné týmito liečbami napraviť. Imunoglobulín aj intralipid účinne inhibujú cytotoxicitu NK a pomáhajú zvyšovať počet živonarodených detí u žien s imunitnými problémami, ktoré predtým neplodili. Štúdie naznačujú, že intralipid je možné úspešne použiť ako terapeutické riešenie na reguláciu abnormálnej aktivity NK u tejto kategórie pacientov, “uviedli dvaja americkí vedci.

A na záver je potrebné spomenúť názory špecialistov z Wrightington, Wigan a Leigh NHS Foundation Trust, ktorá je súčasťou britskej Národnej zdravotní služby: „Aj keď výskumy naznačujú, že niektorí pacienti môžu mať z liečby úžitok. s intralipidom, v súčasnosti nemá prípravok oficiálne povolenie na použitie na tento účel a jeho použitie v takýchto prípadoch je predmetom vyšetrovania. “.

V tejto súvislosti by bolo ideálne, aby si každý pacient zvážil výhody a riziká podania intralipidu a zachoval opatrný prístup k tejto liečbe, kým nebude lepšie známa jej účinnosť a bezpečnosť.

Bibliografia:

Clark D. A.: Intralipid ako liečba opakovaných nevysvetliteľných potratov? Am J Reprod Immunol 1994; 32: 290-293;

Sedman P.C., Somers S.S., Ramsden C.W., Brennan T.G., Guillou P.J .: Účinky rôznych lipidových emulzií na funkciu lymfocytov počas totálnej parenterálnej výživy, Br J Surg 1991; 78: 1396-1399;

Tezuka H., Sawada H., Sakoda H., Itoh K., Nishikori M., Amagai T., Uchino H., Mori KJ: Potlačenie genetickej rezistencie na štepy kostnej drene a prirodzenej zabíjačskej aktivity podaním tukovej emulzie, Exp Hematol 1988; 12: 609-612;

Laird S.M., Tuckerman EM, Li T.C .: Expresia cytokínov v endometriu u žien so zlyhaním implantácie a opakovaným potratom, Reprod Biomed Online, júl 2006; 13 (1): 13-23;

Carolyn B., Coulam, Brian Acacio: Zvyšuje imunoterapia pri liečbe reprodukčného zlyhania živé pôrody?, Inštitút pre reprodukčnú medicínu; Centrum plodnosti Acacio, American Journal of Reproductive Immunology, február 2012;

B. Acacio, C. Coulam, J. Rinehart, L. Rinehart, S.C. Ng, R.G. Roussev, S. Parrett: Výsledok tehotenstva po intralipidovej infúzii u žien, ktoré majú opakovanú stratu tehotenstva, Rinehartovo centrum pre reprodukčnú medicínu, Millenova Immunology Laboratories; Sherov inštitút pre reprodukčnú medicínu;

Roumen G. Roussev, Gabriel K. Elmadjian, Mina N. Mincheva, Milena Atanasova, Emiliana I. Konova: Vplyv Intralipidu na niektoré aktivačné markery NK a T-buniek, Journal of Reproductive Immunology, marec 2014;

Roussev, Roumen G.; Acacio, Brian; Ng, Siu C.; Coulam, Carolyn B: Trvanie supresívneho účinku Intralipidu na funkčnú aktivitu NK buniek, American Journal of Reproductive Immunology, zväzok 60, č. 3, september 2008, s. 258-263 (6);

Synevo - imunofenotypizácia lymfocytov;

Kinderwunschklinik - Možnosti liečby - Limo imunoterapia;

Kodaňské centrum plodnosti - Čo je správne a čo nesprávne v súvislosti s imunitnou terapiou a intralipidovou liečbou v reprodukcii;