Predispozícia k obezite, súhra medzi genómom a prostredím Max Planck Society
úvod
Nadváha a obezita predstavujú pre našu modernú spoločnosť obrovskú výzvu. Pred niekoľkými rokmi, tento jav, ktorý sa pozoroval hlavne v rozvinutých priemyselných krajinách, sa tento trend šíri do rozvíjajúcich sa krajín [1]. Posledné odhady predpokladajú, že asi 1,4 miliardy ľudí má nadváhu a asi tretina z nich sa už považuje za obéznych (Svetová zdravotnícka organizácia). Mnoho vedľajších účinkov obezity nie je prekvapivých, napríklad: B. Diabetes mellitus typu 2, kardiovaskulárne choroby a mŕtvica [2]. Morbídna obezita však tiež predstavuje rizikový faktor pre určité druhy rakoviny a je dokonca podozrivá z podpory neurodegeneratívnych chorôb, ako je Alzheimerova choroba [3]. V dôsledku toho nielen klesá kvalita života jednotlivca, ale aj obrovské náklady na starostlivosť o pacienta, ktorá aj vo veľkej ekonomike zanechá znateľnú finančnú záťaž [4].
Genetická predispozícia alebo životný štýl?
Čo je príčinou neustáleho nárastu obezity v populácii? Jednotlivé zmeny (mutácie) v kódovacej sekvencii určitých génov môžu viesť k strate funkcie proteínu kódovaného v tomto géne (strata mutácie funkcie). Strata funkcie leptínu, hormónu vylučovaného tukovými bunkami a vyvolávajúceho pocit sýtosti, nevyhnutne vedie k silnej obezite, ktorá, ak sa nelieči, môže viesť k smrti už v detstve [3]. Môžu byť tieto formy obezity spôsobené monogénnymi účinkami (z jednotlivých génov) zodpovedné za percentuálny nárast populácie s nadváhou v populácii?
Prieskumy zhromaždené v USA od začiatku 70. rokov jasne ukazujú, že podiel ľudí s nadváhou a obezitou v populácii sa od začiatku 80. rokov ustavične zvyšuje (Obr). Mutácie, ktoré vedú k monogénnej obezite, sú však veľmi zriedka príčinou obezity pozorovanej u ľudí. Tieto zmeny v genóme boli navyše dedené po celé generácie, takže zriedkavé prípady ťažkej obezity boli známe už pred 70. rokmi.
Stále častejšia obezita preto musí mať inú príčinu. Podľa súčasných poznatkov sú naše zmenené životné podmienky jadrom problému [4]. Dnešnú spoločnosť charakterizuje sedavý život, kancelárska práca, mobilita automobilov, nedostatok pohybu a neustály nadbytok energeticky bohatého a chutného jedla. Nie je preto prekvapením, že sedemdesiate roky 20. storočia znamenali začiatok triumfálneho pochodu rýchleho občerstvenia aj začiatok prírastku hmotnosti v populácii.
Obr. 1: Percento obéznych ľudí (index telesnej hmotnosti> 30 kg/m 2) v populácii USA. obézny: obézny
Obr. 2: Súhrn známych lokusov génov spojených s obezitou na základe ich výrazne zmenených charakteristík tela. Zatiaľ čo niektoré polymorfizmy sú spojené iba s jednou alebo niekoľkými charakteristikami telesnej hmotnosti, varianty FTO sú spojené so zvýšeným BMI, percentom telesného tuku, obvodom bedier a obezitou všeobecne.
The bielkoviny spojené s tukovou hmotou a obezitou (FTO)
Spúšťa sa štatisticky vysoko významnou asociáciou polymorfizmov v prvom intróne človeka, ktorá sa reprodukuje v rôznych etnických skupinách. FTO-Gén s nadváhou sa vedci venovali štúdiu proteínu FTO. Aká je jeho molekulárna funkcia? V ktorých orgánoch tela je exprimovaný alebo v ktorých z týchto orgánov alebo bunkových populácií plní dôležitú úlohu? Ako je regulovaný jeho prejav? Otázky, ktoré iba prostredníctvom cielenej genetickej manipulácie s FTO dá sa odpovedať.
Zatiaľ čo doteraz málo opísaná strata proteínu FTO v každej bunke ľudského tela má zničujúce následky pre vývoj a prežitie postihnutých pacientov, vypustenie Fto u myší komplexný fenotyp, ktorý sa okrem iného vyznačuje zvýšenou mierou postnatálnej úmrtnosti, menšou veľkosťou tela, zníženým obsahom tuku a chudej hmoty, zvýšenou spotrebou energie pri zníženom výkone a zvýšeným tonusom sympatie [5]. Potvrdil sa tak predpoklad, že FTO plní úlohu v homeostáze energie, teda v rovnováhe v rozpočte na energiu. Kvôli zložitosti tohto fenotypu však nebolo možné presnejšie obmedzenie molekulárnych mechanizmov účinku alebo použitých kontrolných mechanizmov.
Molekulárna funkcia FTO
FTO proteín je demetyláza a je schopný ako taký in vitro odstrániť rôzne metylačné modifikácie rôznych nukleotidov. In vivo mohol až doteraz 6-metyladenozín v mRNA (messenger RNA) potvrdené ako substrát [9]. Táto modifikácia známa od 70. rokov 20. storočia sa v súčasnosti teší opätovnému záujmu o enzymatickú funkciu FTO. Analýza v Fto-Deficitné myši však preukázali, že FTO je schopný demetylovať iba podmnožinu všetkých modifikovaných prepisov [8]. Predpokladá sa, že FTO patrí do rodiny demetyláz, z ktorých každá má určitú podmnožinu cieľových prepisov a možno sa špecializuje na určité bunkové populácie.
Aj napriek tomu 6-metyladenozín je známy už viac ako 30 rokov, dôsledky tejto modifikácie nie sú väčšinou známe. Nedávno to však vedci dokázali 6-metyladenozínom modifikované mRNA rozpoznávané určitými proteínmi, známe ako spracovateľské orgány transportované v bunke a tam rozkladané [10]. Metylácia teda ovplyvňuje životnosť nosných molekúl genetickej informácie, ktoré sú potrebné ako vzor pre produkciu všetkých proteínov v bunke.
v Fto-nedostatočný model myši, zdá sa, že to tak je. Analýza stavu metylácie v mozgovom tkanive ukázala, že približne 1 500 transkriptov je nadmerne metylovaných v porovnaní s kontrolou divokého typu kvôli nedostatku demetylázy FTO [8]. V tomto prípade väčšina postihnutých transkriptov kóduje proteíny, ktoré preberajú úlohy v prenose neurónového signálu a sú čiastočne tiež dôležitými zložkami dopaminergnej synapsie. Medzi nimi boli receptor dopamínu typu 3, draslíkový kanál spojený s G proteínom (GIRK2) a receptory NMDA typu 1, ktoré na úrovni svojich zodpovedajúcich proteínov v Fto-deficitné myši sú downregulované [8]. Najmä znížené množstvo receptora dopamínu typu 3 a draslíkový kanál spojený s G proteínom typu 2 poskytujú prijateľné vysvetlenie zníženej odpovede sprostredkovanej dopamínom typu 2 a typu 3 Fto-deficitné myši.
Zostáva zistiť, či je táto molekulárna funkcia jedinou úlohou FTO, či sú rôzne transkripty cieľom demetylázy FTO v rôznych populáciách buniek a či 6-metyladenozín je jediným markerom degradácie mRNA transkriptov.
Od človeka k myši a späť k človeku?
Do akej miery je možné preniesť vedomosti získané z modelu myši na človeka? Pretože polymorfizmy u človeka FTO-Gény nemajú priamy vplyv na funkciu proteínu FTO, na túto otázku je ťažké odpovedať. Zatiaľ čo genetické modely hlodavcov zvyčajne popisujú jednoznačný stav (strata alebo nadmerný výskyt proteínu), nie je zatiaľ známe, či a ak áno, aký vplyv majú jednotlivé zmeny nukleotidov na mRNA alebo množstvá proteínov FTO.
Veľká hodnota tohto základného výskumu spočíva aj v ďalších nálezoch. Nové výskumné otázky vychádzajú z poznania, že FTO je dôležitý v dopaminergných bunkách. Poruchy dopaminergného systému sú spojené nielen s poruchami stravovania, ale okrem iného aj so schizofréniou, depresiou, impulzivitou a návykovým správaním. Vyšetrovanie teda FTO-Génové variácie je možné tiež rozšíriť na tieto a podobné klinické obrazy pomocou už zavedených paradigiem správania. Umožňuje tiež simultánne skúmanie variácií FTO spojených s obezitou a známych rizikových alel spojených s poruchami dopaminergného systému: Cieľom je identifikovať možné synergické alebo vzájomne kompenzujúce interakcie gén-gén. Tieto experimenty by mohli byť prvým krokom k pochopeniu individuálnej náchylnosti k priberaniu na váhe a poskytnúť informácie o súvislosti medzi našim genómom a našim prostredím.