Príčiny objavenej ohniskovej segmentovej glomerulosklerózy - MedMix
Ohnisková segmentová glomeruloskleróza (FSGS) je závažné ochorenie obličiek postihujúce dospievajúcich a dospelých.
Ohnisková segmentová glomeruloskleróza je charakterizovaná výraznou stratou bielkovín v obličkách (proteinúria) a ak sa nelieči, rýchlo vedie k funkčnej strate obličiek, kvôli čomu je nevyhnutná náhradná liečba obličkami a skracuje sa priemerná dĺžka života. Mutácie v rôznych obličkových génoch mohli byť identifikované ako príčiny FSGS, vrátane mutácií v kalciovom kanáli TRPC6. Všeobecne uznávanou myšlienkou je, že génové mutácie vedú k nadmernej funkcii TRPC6 v dôsledku aktivácie kalciového kanála (tzv. Mutácie zosilnenia funkcie).
Bol objavený vzťah geneticky odlišných mutácií TRPC6 a fokálnej segmentovej glomerulosklerózy
Interdisciplinárny výskumný tím vedený farmakológom prof. Christianom Harteneckom (✝), fakultnou nemocnicou Tübingen, pediatrickou nefrologičkou prof. Stefanie Weberovou, univerzitou v Essene (dnes Marburg), nefrologom prof. Maik Gollasch, Charité a Max Delbrück Center Berlin-Buch, ako aj partnermi pre spoluprácu Londýn, Heidelberg, Hanover, Kolín nad Rýnom, Freising a Weißwasser boli teraz schopní použiť translačný prístup na preukázanie súvislosti medzi geneticky odlišnými mutáciami TRPC6 a výsledným klinickým obrazom tohto zriedkavého, ale klinicky dôležitého ochorenia obličiek, ktoré je pre pacienta stresujúce.
Ilustrácie príčin fokálnej segmentovej glomerulosklerózy
Obrázok 1: Trojrozmerný silikónový model katiónového kanála TRPC6, ktorý sa skladá zo štyroch podjednotiek. Pohľad je zobrazený z extracelulárnej perspektívy. Komplex iónových kanálov pozostáva zo štyroch monomérnych proteínov TRPC6, ktoré sú zobrazené v rôznych farbách (červená, svetlo modrá, žltá a zelená). V strede tvoria štyri monoméry jasne viditeľný pór iónového kanála. (Zdroj Riehle a kol., JASN, 2016)
Obrázok 2: Obrázok svetelného mikroskopu biopsie obličiek zafarbenej Jonesom metylamínom u pacienta s mutáciou génu TRPC6 so stratou funkcie, ktorý trpí ochorením obličiek FSGS. (Zdroj Riehle a kol., JASN, 2016)
Vo svojich štúdiách po prvý raz preukázali, že mutácie nielen pre funkciu, ale aj pre stratu funkcie vedú k FSGS u postihnutých pacientov. Posledne uvedené, novoobjavené zmeny génov spôsobujú inaktiváciu iónového kanálu TRPC6, čo vedie k zníženiu aktivity vápnikového kanálu, ktorý je známy ako strata funkcie. Tieto neočakávané objavy rozširujú naše chápanie patogénnych následkov geneticky modifikovanej aktivity kanálu TRPC6 na človeka. Znamenajú, že zvýšený aj znížený prítok vápniku cez TRPC6 do špecializovaných obličkových buniek, takzvaných podocytov, môže viesť k rovnakému ochoreniu obličiek (FSGS). Trojrozmerné štrukturálne analýzy na modeloch patologicky zmenených proteínov kanála tiež ukazujú, že priestorové (stérické) zmeny v proteínoch spôsobujú pozorované funkčné zmeny. Súčasná práca sa teraz zameriava na možnosti farmakologickej intervencie na nápravu nesprávnej funkcie mutovaných kanálov TRPC6.
Výsledky tejto novej štúdie osobitným spôsobom ukazujú, aká dôležitá je úzka vedecká spolupráca medzi predstaviteľmi biologického výskumu experimentálnych buniek na jednej strane a klinicko-vedeckou prácou na strane druhej.