Prirodzený priebeh a súčasné možnosti liečby chronickej infekcie vírusom hepatitídy D.

Benjamin Heidrich a Heiner Wedemeyer, Hannover

Obr. 1. Celosvetová prevalencia infekcie vírusom hepatitídy D a distribúcia príslušných genotypov

Genotyp 1 možno nájsť takmer vo všetkých regiónoch sveta, najmä však v Európe a Severnej Amerike. Genotyp 2 prevláda v Ázii, zatiaľ čo genotyp 3 bol doteraz identifikovaný iba v severnej Južnej Amerike. Zvyšné genotypy boli izolované výlučne od afrických pacientov.

Skúsenosti z Hannover Medical School (MHH) spočiatku ukázali pokles prevalencie HDV v priebehu rokov. Tento trend však nepokračoval a podiel koinfikovaných osôb - napriek zavedeniu rozsiahlych detských očkovaní - naďalej predstavuje 8 až 10% HBsAg pozitívnych ľudí [10]. Je to založené na vysokom podiele ľudí z endemických oblastí, v ktorých sa HBV očkovanie plošne nevykonáva. V našej štúdii sa asi 75% postihnutých nenarodilo v Nemecku. Do polovice 90. rokov boli nami liečenými na chronickú hepatitídu D hlavne ľudia z Turecka. V nasledujúcich rokoch to boli hlavne prisťahovalci z východnej Európy a štátov bývalého ZSSR [13]. Naše skúsenosti potvrdili aj ďalšie centrá v Európe: V Londýne v nemocnici Kings College Hospital sa prevalencia pohybuje okolo 8,5%. Postihnutí sú tu aj ľudia z východnej Európy a Afriky [14]. Vo Francúzsku je podiel spoluinfikovaných osôb veľmi vysoký, najmä medzi prisťahovalcami. Chronickú hepatitídu D nemožno ani v roku 2011 označiť za umierajúcu infekčnú chorobu.

Virológia a genotypy

Vírus hepatitídy D je najmenší známy ľudský patogénny vírus. Skladá sa z jednovláknovej kruhovej RNA s asi 1700 bázami s mnohými pármi báz, ktoré dávajú RNA štruktúru v tvare tyče [15]. Celkom šesť otvorených čítacích rámcov možno nájsť na RNA, z ktorých tri sú umiestnené na genómovom a tri na antigenomickom vlákne. Antigén hepatitídy D (HDAg) je kódovaný iba v jednom čítacom rámci. Toto sa tiež javí ako jediný čítací rámec, ktorý sa aktívne prepisuje. Úloha ostatných je zatiaľ nejasná [16].

Antigén hepatitídy D existuje v dvoch rôznych formách: ako malý antigén hepatitídy D so 195 aminokyselinami a ako veľký antigén hepatitídy D s 214 aminokyselinami. Tieto dve formy majú v cykle replikácie veľmi odlišné úlohy. Malá forma podporuje syntézu HDV RNA, zatiaľ čo veľká forma inhibuje syntézu a je rozhodujúca pre zhromaždenie vírusu. Výmena báz (A → G) v polohe 196 vedie k stop kodónu (UAG), takže je možné transkribovať malý antigén hepatitídy D [15–17]. Vírus sa replikuje podľa komplexného modelu, v ktorom je genómová RNA replikovaná RNA polymerázou z hepatocytov. Výsledný antigenomický reťazec slúži ako templát na výrobu nových genómových reťazcov. Genómová RNA tvorí ribonukleoproteín spolu s veľkými a malými antigénmi hepatitídy D, ktoré sa tvoria na endoplazmatickom retikule. Kompletný virión hepatitídy D pozostáva z obalového proteínu vírusu hepatitídy B a ribonukleoproteínu. Fúzia týchto dvoch štruktúr prebieha v cytoplazme infikovaných hepatocytov (obr. 2).

Obr. 2. Replikačný cyklus vírusu hepatitídy D.
(1) Virión sa viaže s povrchovým antigénom hepatitídy B (HBsAg) na zatiaľ neznámy receptor na hepatocytoch. (2) Virión vstúpi do bunky a stratí pri tom obal. (3) Ribonukleoproteín (RNP) je nasmerovaný do jadra. (4) Genómová RNA slúži ako templát pre antigenomickú RNA a mRNA. Antigenomická RNA zase slúži ako templát pre genomickú RNA. (5) mRNA dosahuje endoplazmatické retikulum (ER) na transláciu antigénov hepatitídy D (HDAg). (6) Novo vytvorené antigény sa dostávajú späť do jadra a vytvárajú nové ribonukleoproteíny s genómovou RNA. (7–8) Ribonukleoproteíny sa dostávajú späť do cytoplazmy a kombinujú sa s HBsAg. (9) Novo vytvorený virión potom opúšťa hepatocyty.
S-: malý; M-: stredný; L-: veľké

Doteraz bolo identifikovaných celkom osem rôznych genotypov [7, 18]. Genotyp 1 je najbežnejší. Nachádza sa takmer vo všetkých regiónoch sveta, najmä v Európe a Severnej Amerike je rozšírený [19] (obr. 1). Infekcia týmto genotypom môže mať rôzne prejavy. Na jednej strane sú možné závažné priebehy, ale bola opísaná aj mierne progredujúca hepatitída. Genotyp 2 na druhej strane takmer výlučne spôsobuje miernu hepatitídu a vyskytuje sa v Ázii [20–22]. Genotyp 3 je známy svojimi vynikajúcimi kurzami. Doteraz bol identifikovaný iba v regiónoch na severe Južnej Ameriky [23]. Tam je zodpovedný za náročné kurzy aj u detí a dospievajúcich. Genotypy 5 až 8 sa doteraz izolovali iba od afrických pacientov [18]. Ich klinický význam však stále nie je známy a vyžaduje si ďalší výskum. Zatiaľ nie je objasnené, do akej miery jednotlivé genotypy vyžadujú odlišné terapeutické režimy.

Diagnóza

Infekcia vírusom hepatitídy D je vždy koinfekcia vírusom hepatitídy B. Pre diagnostiku je preto dôležité vždy zodpovedajúcim spôsobom spracovať obidva vírusy, pretože iba tak je možné adekvátne zaobchádzať s postihnutými osobami. Oba vírusy sa prenášajú parenterálne a sexuálne [24]. Je preto nevyhnutné kontrolovať pacientov, či neobsahujú iné pohlavne prenosné infekčné choroby, ako sú infekcie HIV (vírus ľudskej imunodeficiencie) a HCV (vírus hepatitídy C). Podľa našich skúseností až tretina pacientov bola v kontakte s vírusom hepatitídy C [13]. Tieto infekčné choroby by sa mali objasniť aspoň raz, ak je rizikové správanie vhodné. Ak existuje dostatočné podozrenie na novú infekciu, je potrebné opakovať skríning na prítomnosť HIV a/alebo HCV.

Každý pacient pozitívny na HBsAg by mal byť najmenej raz testovaný na protilátky proti HDV IgG. Protilátky sú veľmi vhodné ako skríningové parametre pre koinfekciu HDV, pretože sa vyvíjajú u každého pacienta, ktorý bol v kontakte s HDV. Protilátky však môžu pretrvávať po celý život, hoci už mohla prebehnúť sérokonverzia alebo transplantácia HBsAg [25]. Aktívna hepatitída D sa preto dá detekovať iba stanovením HDV RNA. Na detekciu aktívnej hepatitídy D postačuje kvalitatívne vyšetrenie na HDV-RNA. V ideálnom prípade by sa však HDV-RNA mala vždy stanoviť kvantitatívne, pretože to je jediný spôsob, ako hodnotiť priebeh a reakciu na liečbu, najmä pri antivírusovej liečbe. V súčasnosti neexistujú medzinárodne platné normy pre kvantitatívne stanovenie HDV-RNS. V Nemecku existuje niekoľko laboratórií, ktoré ponúkajú kvantifikáciu HDV RNA. Kvôli nedostatku štandardov by sa však laboratórium nemalo počas liečby meniť, pretože to je jediný spôsob, ako správne vyhodnotiť koncentráciu HDV RNA v priebehu liečby.

Rutinné stanovenie genotypu HDV sa v súčasnosti neodporúča. Ako je opísané, v klinickom obraze existujú rozdiely. Genotyp 1 sa však takmer výlučne vyskytuje v Nemecku [26]. Ďalej, na rozdiel napríklad od chronickej hepatitídy C, neexistujú žiadne odlišné terapeutické algoritmy pre rôzne genotypy. Genotypy sú určené v niekoľkých špeciálnych laboratóriách a sú používané výlučne na vedecké účely.

Okrem kompletnej sérológie HDV by sa v každom prípade mala vykonať aj zodpovedajúca sérológia HBV. Po pozitívnom teste na HBsAg u pacienta by sa mali stanoviť hodnoty HBV DNA a HBeAg/anti-HBe (HBeAg: skorý antigén hepatitídy B). Rozvoj vírusovej záťaže je rozhodujúci pre prirodzený priebeh aj pre priebeh terapie. Konečným cieľom liečby je sérokonverzia HBs.

Okrem sérologických parametrov je potrebné vždy brať do úvahy klinický stav každého pacienta. Je známe, že infekcia HDV môže viesť k cirhóze pečene a s tým spojenými komplikáciami rýchlejšie ako u iných vírusových hepatitíd. U každého pacienta by sa preto mal vykonať brušný ultrazvuk, aby sa morfologicky vyhodnotila pečeň. Okrem toho, ak neexistujú žiadne kontraindikácie, je potrebné vykonať biopsiu pečene. Zatiaľ je to jediný spôsob, ako spoľahlivo určiť zápalovú aktivitu a stupeň fibrózy. Prechodná elastografia ešte nebola validovaná na infekciu HDV. Preto by sa mal používať iba na dôkladné sledovanie progresie fibrózy a nenahrádza počiatočnú biopsiu pečene. V prípade cirhózy pečene je na posúdenie stavu varixov nevyhnutná gastroskopia. Kontinuálna gastroskopia by sa mala robiť v závislosti od počiatočných nálezov. Okrem toho by sa mal každých šesť mesiacov vykonávať skríning HCC (hepatocelulárneho karcinómu). Ak sa celková situácia zhorší, malo by dôjsť k skorému spojeniu s transplantačným centrom.

Klinický priebeh súčasnej infekcie vírusom hepatitídy B a D.

Súčasná infekcia vírusmi hepatitídy B a hepatitídy D často vedie k akútnej hepatitíde. Táto forma infekcie je však v každodennej klinickej praxi pozorovaná veľmi zriedka. Simultánna infekcia sa u väčšiny pacientov hojí spontánne. Chronický priebeh možno pozorovať iba u asi 5% pacientov po akútnej hepatitíde. Riziko vzniku chronického priebehu sa zvyšuje u všetkých pacientov so zníženým imunitným stavom. Okrem toho sú fulminantné cykly, ktoré môžu skončiť akútnym zlyhaním pečene, významne častejšie u pacientov so súčasnou infekciou ako u iných vírusových hepatitíd [27–29].

Po inkubačnej dobe okolo troch až siedmich týždňov sa objavia prvé klinické príznaky akútnej hepatitídy. Po prvé, v takzvanej pre-ikterickej fáze sa u pacientov vyskytujú nešpecifické príznaky, ako je únava, strata chuti do jedla a nevoľnosť. Táto fáza trvá asi tri až sedem dní. Zvýšenie transamináz možno preukázať laboratórnymi testami. Ikterická fáza nasleduje po pre-ikterickej fáze. Pacienti môžu mať ťažkú žltačku so zmenenou stoličkou a tmavým močom. Laboratórne testy ukazujú zreteľné zvýšenie koncentrácie bilirubínu v sére. Akútna infekcia väčšinou ustúpi a klinické príznaky ustúpia a laboratórne zmeny sa normalizujú. Iba únava môže trvať podstatne dlhšie.

Každý pacient, ktorý mal pozitívny prvý test na HBsAg, by mal byť tiež vyšetrený na možnú koinfekciu HDV. To platí aj pre akútnu hepatitídu, pretože vždy môže ísť o simultánnu infekciu HBV/HDV. Ak pacienti vykazujú úplný priebeh svojej akútnej hepatitídy, je indikovaný včasný kontakt s príslušným transplantačným centrom.

Klinický priebeh superinfekcie hepatitídy D u nosičov HBsAg

Pacienti, ktorí sú tiež infikovaní HDV a majú infekciu HBV, majú výrazne horšiu prognózu ako pacienti, ktorí sú infikovaní mono. Superinfekcia je často spojená s akútnou hepatitídou (pozri časť o priebehu súčasnej infekcie), ktorá sa však na rozdiel od súčasnej infekcie vo väčšine prípadov zmení na chronickú hepatitídu D. V akútnej fáze možno často pozorovať potlačenie replikácie HBV, neskôr sa vírusová záťaž hepatitídy B opäť zvyšuje. V priebehu chronickej hepatitídy D sa objavujú rôzne vzorce, v ktorých je dominantným vírusom buď HBV alebo HDV. V niektorých prípadoch dominuje ani jeden vírus [30].

Monoinfekcia známymi vírusmi spojenými s hepatitídou je často oveľa miernejšia ako chronická hepatitída D. U 80% superinfekcií, ktoré majú chronický priebeh, je prognóza jednotlivého pacienta určená komplikáciami chronickej hepatitídy. Najbežnejšou komplikáciou je cirhóza pečene počas prvých desiatich rokov po infekcii. V jednotlivých prípadoch to môže byť tiež podstatne rýchlejšie. Najmä u pacientov s ďalším poškodením pečene sa môže rýchlejšie rozvinúť cirhóza pečene [31]. Superinfekcia vedie - bez ohľadu na okamih, v ktorom k nej dôjde - k zhoršeniu chronickej hepatitídy B. To platí aj pre pacientov, u ktorých sa v čase superinfekcie už vyvinula cirhóza pečene. V porovnaní s pacientmi s cirhózou pečene sa u týchto pacientov významne častejšie objavujú hepatálne dekompenzácie a klinické koncové ukazovatele, ako je transplantácia pečene a smrť spojená s pečeňou, kvôli monoinfekcii HBV [32].

Miera fulminantných cyklov u pacientov s hepatitídou D je desaťkrát vyššia ako u všetkých ostatných vírusových hepatitíd [33]. Avšak pacienti so superinfekciou majú nižšie riziko vzniku fulminantnej hepatitídy ako pacienti so súčasnou infekciou. Nie je významný rozdiel v miere hepatocelulárneho karcinómu v porovnaní s monoinfikovanými pacientmi s hepatitídou B.

Stručne povedané, superinfekciu hepatitídou D možno rozdeliť do troch fáz:

V počiatočnej aktívnej fáze je vysoká úroveň replikácie HDV a súčasné potlačenie HBV
Nasleduje stredná fáza, v ktorej klesá replikácia HDV a reaktivuje sa replikácia HBV
Tretia a posledná fáza sa zameriava na komplikácie chronickej hepatitídy

profylaxia

Pretože vírus hepatitídy D závisí od obalového proteínu vírusu hepatitídy B (HBsAg) pri úspešnej infekcii hepatocytov, bezpečná imunizácia proti infekcii HBV je tiež bezpečnou ochranou proti koinfekcii HDV. Ľudia bez imunizácie alebo s nedostatočnou imunizáciou by mali používať kondómy. Ľudia infikovaní hepatitídou D musia byť informovaní, že toto ochorenie je sexuálne prenosné a že je nevyhnutná primeraná ochrana, aby sa zabránilo infikovaniu ostatných. V stabilnom partnerstve, v ktorom má zdravý partner preukázateľne dostatočný titer anti-HBs, je možné kondómy vynechať.

Ďalším dôležitým bodom je viacnásobné použitie injekčných striekačiek u drogovo závislých. Toto je hlavný zdroj infekcie pre nemeckých pacientov infikovaných HDV.

Všeobecne je prenos možný priamym kontaktom krv - krv, a preto by sa mu malo zabrániť. Rozsah, v akom je možný prenos cez materské mlieko, nebol s určitosťou objasnený [24].

terapia

Liečba chronickej infekcie vírusom hepatitídy D je mimoriadne náročná. Kvôli jednoduchosti vírusu a nedostatku jeho vlastných enzýmov existuje pre úspešnú liečbu podstatne menej východiskových bodov ako pri monoinfekcii HBV alebo infekcii vírusom hepatitídy C. Možný algoritmus terapie je uvedený na obrázku 3.

Obr. 3. Terapeutický algoritmus pre infekciu vírusom hepatitídy D.
Pri liečbe pacienta s chronickou hepatitídou D je potrebné vždy brať do úvahy priebeh infekcie vírusom hepatitídy B a celkovú klinickú situáciu pacienta. HDV: vírus hepatitídy D; HBV: vírus hepatitídy B; PEG: pegylovaný; IFN: interferón

Doposiaľ sa interferón ukázal ako jediná účinná možnosť liečby [3, 4, 34, 35]. Výsledky štúdie HIDIT1 (Hep-net-medzinárodná intervenčná štúdia s delta hepatitídou), nedávno publikované v New England Journal of Medicine, ukázali, že na konci liečby po 48 týždňoch 23% pacientov s pegylovaným interferónom alfa-2a plus adefovir a 24% pacientov s pegylovaným interferónom alfa-2a plus placebo a žiadny z pacientov liečených samotným adefovirom nebol HDV-RNA negatívny. Trvalá virologická odpoveď (HDV-RNA negatívna 24 týždňov po ukončení liečby) bola dosiahnutá u 26% a 31% pacientov v skupinách s peginterferónom.

V predchádzajúcej štúdii dosiahol konvenčný interferón alfa-2a (9 miliónov I.U.) spočiatku dobrú mieru odpovede so 71% negativitou HDV-RNA na konci štúdie po dobu 48 týždňov. V priebehu ochorenia však došlo k relapsu u všetkých pacientov (HDV-RNA-pozitívni) [3].

V minulosti už existovali štúdie o použití nukleozidových a nukleotidových analógov u pacientov s chronickou hepatitídou D. Bohužiaľ, žiadna z týchto štúdií nemohla preukázať (ďalší) prínos v liečbe (Tab. 1). Interferón je v súčasnosti jediným účinným liekom na liečbu chronickej hepatitídy D. Liečba interferónom je však veľmi nákladná a vedie k liečbe iba u malého počtu pacientov. Takmer všetci pacienti však majú vedľajšie účinky, z ktorých niektoré sú veľmi výrazné. Terapiu sťažujú najmä psychologické príznaky a veľký počet pacientov musí liečbu prerušiť kvôli nežiaducim účinkom. Liečba interferónom nie je často možná, najmä u pacientov s cirhózou pečene, pretože už vykazujú známky dekompenzácie pečene alebo majú trombopéniu, takže liečba interferónom je kontraindikovaná. Týmto pacientom zostáva iba transplantácia pečene. V štúdiách boli bez úspechu testované lieky ako famciklovir, lamivudín, ribavirín alebo dokonca adefovir a entekavir [37–43] (Tab. 1).

Tabuľka 1. Štúdie o liečbe chronickej infekcie vírusom hepatitídy D