Profylaxia homocysteínu vitamínom B sa diskutuje PZ - Pharmazeutische Zeitung

Homocysteín

Profylaxia vitamínom B sa diskutuje

vitamínom

Claudia Borchard-Tuch

Vysoká hladina homocysteínu je spojená s kardiovaskulárnymi príhodami, s demenciou alebo osteoporózou. Myšlienka prevencie chorôb pomocou terapie znižujúcej homocysteín s vitamínmi B zaznamenala v posledných rokoch niekoľko neúspechov. Príslušné štúdie však majú rôzne nedostatky.

Niekoľko prospektívnych intervenčných štúdií (VISP, NORVIT a HOPE-2) skúmalo, či zníženie hladín homocysteínu s kyselinou listovou, vitamínom B12 a vitamínom B6 u vysokorizikových pacientov znižuje počet aterotrombotických príhod a iných kardiovaskulárnych chorôb. Štúdie nezistili pre pacientov žiadne pozitívne účinky podávania vitamínov. „Zníženie hladiny homocysteínu nechráni pred reinfarktom alebo mozgovou príhodou,“ zhrnul profesor Dr. Inger Njolstad z univerzity v Tromso v Nórsku zhrnula výsledky štúdie NORVIT (nórska štúdia s vitamínmi) (1). Zdá sa to čudné: Na jednej strane prípravky kyseliny listovej, vitamínu B6 a vitamínu B12 podávané účastníkom testu znižovali hladinu homocysteínu (1). Na druhej strane rôzne štúdie preukázali, že vysoká hladina homocysteínu je spojená s kardiovaskulárnymi chorobami (2). Analýzu výsledkov štúdie však sťažili zásadné nedostatky v koncepcii štúdie, ako zistili odborníci na svetovom kongrese »Hyperhomocysteinemia« v Saarbrückene.

Homocysteín

Homocysteín je aminokyselina obsahujúca síru, ktorá sa nenachádza v potravinách. Vzniká ako medziprodukt bunkového metabolizmu, keď sa aminokyselina metionín rozkladá na cysteín. Normálne laboratórne hodnoty pre krvné testy sú medzi 5 a 10 µmol/l. Pomocou vitamínu B6 telo premieňa homocysteín na cysteín, ktorý sa ľahko vylučuje. Homocysteín možno tiež previesť späť na metionín pomocou kyseliny listovej a vitamínu B12. Kyselina listová je jedným z vitamínov skupiny B a je citlivá na teplo. Veľká časť sa zničí pri príprave jedál. Podľa odborníkov na výživu Nemci prijímajú v priemere okolo 240 µg folátu denne, odporúča sa 400 µg.

Ak je metabolizmus metionínu narušený z dôvodu nedostatku enzýmov alebo vitamínov (kyselina listová, vitamín B12, B6), hromadí sa homocysteín v krvnej plazme (hyperhomocysteinémia) a zvýšené vylučovanie oxidačného produktu homocystínu sa dá zistiť aj močom (homocystinúria).

Ako kritérium zaradenia nebol zahrnutý ani nedostatok vitamínov, ani zvýšené hladiny homocysteínu. Aj keď preventívny účinok vitamínov možno očakávať až po troch rokoch (2), zohľadnili sa aj sekundárne udalosti, ktoré sa vyskytli bezprostredne po infarkte. V skupine s placebom stúpli hladiny kyseliny listovej z 9,6 nmol/l na začiatku štúdie na 13,1 nmol/l, t. J. O viac ako 36 percent. To vedie k záveru, že v priebehu času už neexistovala žiadna skupina s placebom. Počet účastníkov (3 549 pacientov) a obdobie pozorovania 3,5 roka pravdepodobne neboli dostatočné na získanie štatisticky významných výsledkov. David Walk zo spoločnosti Southamptom vypočítal, že pre štatisticky správne tvrdenie o účinkoch zníženia hladín homocysteínu v sekundárnej prevencii bude potrebné počas piatich rokov pozorovať okolo 20 000 pacientov (2).

Kritika návrhu štúdie

„Ani so štúdiou VISP na prvý pohľad nepriniesol žiadny prínos pre pacientov,“ uviedol profesor Dr. J. David Spence z University of Western Ontario, Kanada. Štúdia VISP (Vitamin Intervention for Stroke Prevention Study) skúmala vplyv pravidelného príjmu kyseliny listovej, vitamínov B 6 a B 12 u pacientov s mozgovou príhodou na riziko druhej príhody spôsobenej aterosklerózou (3). Podľa Spencea však možno identifikovať množstvo kritík voči dizajnu štúdie (4). Existovala iba jedna skupina s vysokou dávkou a jedna skupina s nízkymi dávkami vitamínov, skupina s placebom chýbala. Okrem toho v USA a Kanade vstúpil v roku 1998 do platnosti zákon o obohatení obilninových výrobkov kyselinou listovou, takže následky nedostatku kyseliny listovej už nebolo možné skúmať. Pokiaľ ide o vitamín B12, autori museli vyvodiť záver zo štúdie publikovanej v roku 2002 (5), že ich skupina s vysokými dávkami stále dostávala príliš málo vitamínu B12 na kompenzáciu zlej gastrointestinálnej absorpcie tohto vitamínu. Rozdiely medzi týmito dvoma skupinami sa tak stierali.

Vedci z VISP potom opäť analyzovali údaje zo svojej štúdie s ohľadom na hladiny vitamínu B 12, ktoré mali pacienti na začiatku štúdie. Sústredili sa na tých pacientov, ktorí nemali ani extrémne vysokú, ani extrémne nízku hladinu vitamínu B12, t. J. Pravdepodobne neužívali vitamínové prípravky s obsahom B12 ani nemali problémy s absorpciou. Zvyšných 2155 pacientov s mozgovou príhodou. Na základe údajov od týchto pacientov Spence a jeho kolegovia vypočítali, že u pacientov v ramene s vysokou dávkou bolo o 21 percent nižšie riziko druhej kardiovaskulárnej príhody (mŕtvica, srdcový infarkt alebo smrť) ako u pacientov v skupine s nízkou dávkou ( 4).

„Existujú paralelné štúdie HOPE-2,“ vysvetlil Spence. Účastníci tejto štúdie (Štúdia prevencie srdcových výsledkov prevencie) dostávali 2,5 mg kyseliny listovej, 1 mg vitamínu B 12 a 50 mg vitamínu B 6 denne a boli sledovaní po dobu piatich rokov. Došlo k významnému výsledku: riziko mŕtvice sa znížilo o 24 percent.

Homocysteín poškodzuje srdce?

Pri srdcovom zlyhaní sa hladina homocysteínu zvyčajne zvyšuje. Hyperhomocysteinémia koreluje nielen s výskytom, ale aj so závažnosťou chronického srdcového zlyhania. Vedci okolo profesora Dr. Wolfgang Herrmann z Saarland University Medical Center v Homburgu zistil, že vysoké hladiny homocysteínu korelujú so zvýšenými hladinami mozgového natriuretického peptidu (BNP), pričom BNP je dôležitým markerom pre chronické srdcové zlyhanie (6). Či je samotný homocysteín markerom alebo rizikovým faktorom, ktorý je príčinne zapojený do vývoja choroby, ešte nebolo presne objasnené.

Štúdia profesora Dr. Jacob Joseph z Bostonskej univerzity naznačuje, že hyperhomocysteinémia je nezávislým rizikovým faktorom srdcového zlyhania (7). „Naše výsledky ukazujú, že zvýšené hladiny homocysteínu nepriaznivo ovplyvňujú srdcové zlyhanie spôsobené hypertenziou,“ uviedol Joseph. Jeho výskumný tím skúmal vplyv hladín homocysteínu na srdcové tkanivo potkanov, ktoré trpeli hypertenziou. Vedci zistili, že pri zvýšení hladiny sa vyvinula fibróza a v srdcovom tkanive sa hromadil kolagén. Účinnosť srdca sa významne znížila. Tieto účinky sa zmiernili, keď vedci opäť znížili hladinu homocysteínu.

Homocysteín a demencia

Zdá sa, že okrem srdca ovplyvňuje homocysteín aj ďalšie orgány. Hyperhomocysteinémia a nedostatok vitamínu B 12 u starších ľudí sú spojené so zníženou kognitívnou výkonnosťou. „Dnes niet pochýb o tom, že hyperhomocysteinémia je spojená so znížením kognitívnych výkonov v starobe, ako aj so senilnou demenciou,“ uviedol Herrmann. Vo svojich vlastných štúdiách on a jeho tím preukázali, že pri zintenzívnenej liečbe vitamínmi B je možné zlepšenie výkonu v rôznych kognitívnych skóre.

Zníženie zvýšenej hladiny homcysteínu prostredníctvom vitamínov B tak podporuje pamäť u starších ľudí. Presný mechanizmus zatiaľ nie je známy. „Naše experimenty na potkanoch preukázali, že homocysteín má neurotoxický účinok,“ vysvetlil profesor Dr. Jean-Louis Guéant (8) z lekárskej fakulty vo Vandoeuvres-lès-Nancy vo Francúzsku. „Zvýšená hladina homocysteínu je spojená s apoptózou, programovanou smrťou buniek, po ktorej nasledujú kognitívne a motorické poruchy v určitých oblastiach mozgu.“ Možným mechanizmom neurotoxického účinku homocysteínu môže byť to, že vysoká hladina homocysteínu vedie k tvorbe reaktívnych foriem kyslíka.

Homocysteín a osteoporóza

Hyperhomocysteinémia je tiež spojená s osteoporózou a nedostatok vitamínu B 12 môže viesť k zníženiu kostnej denzity. Ako povedal profesor Dr. Meryl Susan LeBoff z Brigham and Women's Hospital in Boston ukázala, že u postmenopauzálnych žien, ktoré majú vysoké hladiny homocysteínu, je pravdepodobnejšie, že budú mať zlomeniny bedrového kĺbu (9). Výskumná skupina pod vedením Dr. Markus Herrmann dokázal, že zvýšené koncentrácie homocysteínu v ľudských bunkových kultúrach vedú k silnej stimulácii aktivity osteoklastov, zatiaľ čo osteoblasty sú stimulované iba mierne (10). „Je zrejmé, že príliš veľa homocysteínu narušuje rovnováhu medzi osteoklastmi a osteoblastmi a v konečnom dôsledku vedie k úbytku kostnej hmoty,“ vysvetlil Herrmann.

Aj keď vitamíny skupiny B môžu predchádzať rôznym chorobám a priaznivo ovplyvňovať ich priebeh, nemalo by sa ignorovať, že doplnky výživy sa nesmú užívať trvale vo vysokých dávkach. Profesor Dr. Karlheinz Schmidt z univerzity v Tübingene: „Pre dlhodobú liečbu potrebnú na zníženie hladín homocysteínu sú dávky založené na odporúčaniach homocysteínovej ligy D.A.C.H. dostatočné a bezpečné.“ Liga odporúča prijať okolo 0,2 až 0,8 mg kyseliny listovej, 3 až 30 µg vitamínu B 12 a ideálne 2 až 20 mg vitamínu B 6, ak je hladina homocysteínu mierne zvýšená.

literatúry

Bonaa, K. H. a kol., NORVIT Trial Investigators: Zníženie hladiny homocysteínu a kardiovaskulárne príhody po akútnom infarkte myokardu, N Engl J Med 354, 15 (2005) 1578-88.

Wald, D.S., Wald, N. J., Morris, J. K., Law, M., Kyselina listová, homocysteín a kardiovaskulárne choroby: posudzovanie kauzality tvárou v tvár nepresvedčivým dôkazom zo skúšok, BMJ 333, 7578 (2006), 1114-1117.

Toole, J. F. a kol., Zníženie homocysteínu u pacientov s ischemickou cievnou mozgovou príhodou na prevenciu rekurentnej mozgovej príhody, infarktu myokardu a smrti: randomizovaná kontrolovaná štúdia s názvom Vitamin Intervention for Stroke Prevention (VISP), JAMA. 291,5, (2004) 565-575.

Spence, J.D., Bang, H., Chambless, L.E., Stampfer, M.J., Vitamin Intervention for Stroke Prevention trial: an activity analysis, Stroke 36, 11, (2005) 2404-2409.

Rajan, S. a kol., Odpoveď zvýšenej kyseliny metylmalonovej na tri úrovne dávky perorálneho kobalamínu u starších dospelých, J Am Geriatr Soc, 50 (2002) 1789-1795.

Herrmann, W. a kol., Úloha hyperhomocysteinémie pri chronickom srdcovom zlyhaní, Clin Chem Lab Med, 45, 5 (2007) A4.

Joseph, J., Joseph, L., Devi, S. Kennedy, R. H., Vplyv hyperhomocysteinémie na štruktúru a funkciu srdca u hypertenzných potkanov, Clin Chem Lab Med, 45, 5 (2007) A4.

Guéant, J.L. a kol., Asociácia medzi homocysteínom a neurodegeneratívnymi poruchami: experimentálne dôkazy a populačné štúdie, Clin Chem Lab Med, 45, 5 (2007) A6.

LeBoff, M.S. a kol., Plazmatický homocysteín a riziko zlomeniny bedrového kĺbu u postmenopauzálnych žien v iniciatíve Women’s Health Initiative, Clin Chem Lab Med, 45, 5 (2007) A9.

Herrmann, M. a kol., Hyperhomocysteinémia: hlavný osteoporotický faktor, Clin Chem Lab Med, 45, 5 (2007) A10.