Progresívna familiárna intrahepatálna cholestáza (PFIC); UKD
PFIC-1 až -3 sú závažné cholestatické ochorenia pečene, ktoré majú autozomálne recesívne dedičstvo a často vedú k progresívnej cirhóze pečene v ranom detstve. PFIC-1 až -3 sú štvrtou najčastejšou príčinou neonatálnej cholestázy na nemeckých klinikách (približne 10% prípadov).
PFIC-1: (Synonymum: Bylerova choroba). Príčinou sú mutácie v rodinný typ 1 spojený s familiárnou intrahepatálnou cholestázou (FIC1; ATP8B1), ktorá je ako aminofosfolipidová flippáza dôležitá pre asymetriu membrány kanalikulárnej membrány. FIC1 transportuje fosfatidylserín z vonkajšej do vnútornej vrstvy membrány a pôsobí tak komplementárne k MDR3.
PFIC-2: Príčinou sú mutácie čerpadlo na vývoz žlčovej soli (BSEP; ABCB11), ktorý transportuje žlčové soli do žlče. V súčasnosti je známych viac ako 80 mutácií, ktoré vedú k PFIC-2. Väčšina mutácií BSEP spôsobujúcich PFIC-2 je spojená s nedostatkom BSEP na kanalikulárnej membráne, takže na primárnu diferenciáciu medzi PFIC-1 a PFIC-2 možno diagnosticky použiť imunofarbenie pomocou BSEP špecifických protilátok. je spojené zložitejšie sekvenovanie.
PFIC-2 je rizikový faktor pre rozvoj HCC; v jednej sérii bolo popísaných 10 detí mladších ako 5 rokov s PFIC-2 a HCC.
PFIC-3: Príčinou sú mutácie Proteín rezistencie na viac liekov 3 (MDR3; ABCB4), ktorá pôsobí ako floppáza a transportuje fosfolipidy z vnútornej do vonkajšej vrstvy lipidovej dvojitej membrány, kde sa z membrány uvoľňujú žlčovými soľami a vstupujú do žlče. Existuje niekoľko mutácií, ktoré napriek vývoju PFIC-3 ukazujú normálnu lokalizáciu MDR3 v pečeňových biopsiách. Mutácie v MDR3 Gény môžu byť viditeľné až v dospievaní alebo dospelosti vo forme cirhózy pečene (Neskorý nástup PFIC-3).
Pri použití PFIC-1 až -3 dochádza k silnému svrbeniu, poruchám vstrebávania tukov a vitamínov rozpustných v tukoch a zlyhaniu ich prosperity. Klinicky je PFIC-1 charakterizovaný výskytom extrahepatálnych symptómov (hnačka, pankreatitída, strata sluchu vo vnútornom uchu), čo sa vysvetľuje výskytom FIC1 v extrahepatálnych tkanivách.
ΓGT v PFIC-1 a -2 sa zvyčajne nezvýši napriek konjugovanej hyperbilirubinémii („nízka γGT-cholestáza/PFIC“), pretože do žlče sa vylučuje menej žlčových solí, a preto nie sú epitel žlčovodu poškodené.
Pretože v PFIC-3 je znížená sekrécia fosfolipidov do žlče, zvyšuje sa relatívna koncentrácia voľných žlčových solí v žlči, takže je poškodená membrána cholangiocytov a zvyšuje sa yGT.
Progresívna familiárna intrahepatálna cholestáza spôsobená mutáciami v proteíne 2 s tesným spojením (TJP2) (PFIC-4)
Ďalšia forma autozomálne recesívne zdedenej nízkej-yGT-cholestázy alebo nízkej-yGT PFIC môže byť spôsobená mutáciami v bunkovej adhéznej molekule Proteín Tight Junction 2 (TJP2) je možné spustiť. TJP2 je v tele exprimovaný takmer všade. V pečeni je proteín umiestnený na bunkových kontaktoch v kanalikulárnej membráne a medzi cholangiocytmi. Zatiaľ čo sa zdá, že kontakty bunka-bunka v iných orgánoch sú málo ovplyvnené mutáciami v TJP2, v oblasti kanalikulárnej membrány a medzi cholangiocytmi vedú toxické účinky žlčových solí k rozpusteniu týchto kontaktov bunka-bunka a k rozvoju vážneho poškodenia pečene. Claudín 1 (CLDN1) sa viaže na TJP2 v oblasti kontaktov buniek a nemôže byť detekovaný v pečeni pacientov s TJP2-PFIC imunohistochémiou, ktorú je možné okrem sekvenovania TJP2 diagnosticky použiť.