Projekt rakovinového genómu (1) Herkulovská úloha pre onkológiu
Bцrdlein, Ingeborg
Medzinárodné konzorcium si dalo za cieľ kompletne sekvenovať okolo 500 rakovinových genómov z 50 rôznych typov nádorov. Nemecké centrum pre výskum rakoviny „dešifruje“ údaje o genóme detských mozgových nádorov.
Ľudský genóm bol dešifrovaný. Vedci z celého sveta sa teraz zameriavajú na genómy rakoviny. Cieľom je systematicky zaznamenávať celý genóm 50 najbežnejších alebo predtým zle liečiteľných typov nádorov. Pre túto vedeckú herkulovskú prácu sa vedci zaoberajúci sa rakovinou spojili v roku 2008 a vytvorili „Medzinárodné konzorcium pre rakovinový genóm“ (ICGC). Nemeckí vedci sa zapojili do projektu mamutov od začiatku tohto roka. Pod vedením molekulárneho genetika prof. Dr. med. Peter Lichter z Nemeckého centra pre výskum rakoviny (DKFZ) sa v Heidelbergu sekvenujú detské mozgové nádory, ako sú agresívny meduloblastóm a astrocytóm nízkeho stupňa. „Dekódovanie genómu rakoviny bude prvým skutočne nevyhnutným základom pre klinickú aplikáciu údajov o genóme v medicíne,“ predpovedá Lichter. Na sekvenovanie každého typu nádoru je určených päť rokov. Sekvenčná technológia - najmä vysoko výkonná sekvenčná analýza - sa vyvinula rýchlo, takže v nie príliš vzdialenej budúcnosti by malo byť možné určiť genetický profil každého nádoru za dostupné ceny, hovorí Lichter.
Pre každú entitu nádoru sa analyzuje 1 000 genómov
Projekt genómu je skutočne gigantický. Aspoň 500 genómov rakoviny z 50 rôznych typov rakoviny je úplne sekvenovaných. U všetkých pacientov s nádorom sa analyzuje aj genetická výbava 500 zdravých vzoriek, aby sa vylúčili náhodné genetické variácie v rakovinovom tkanive. Takže to je 1 000 genómov na entitu nádoru. To znamená, že pre ambiciózne podnikanie je potrebné dešifrovať 50 000 genómov - z toho polovicu tvoria rakovinové genómy - z 25 000 pacientov. Paralelne sa zaznamenávajú obvyklé klinické parametre. Cieľom je sekvenovať primárne neliečené primárne nádory. V závislosti od typu nádoru to nebude vždy udržateľné, hovorí Lichter, napríklad u tých, ktorí sa liečia neoadjuvantne.
Ďalej sa skúmajú epigenetické mutácie. Podľa Lichtera to má veľký význam, pretože dnes vieme, že veľmi veľa génov nie je spôsobených iba bodovými mutáciami, t. J. Výmenou báz v DNA alebo malými stratami alebo ziskmi kúskov DNA v géne, ale aj ich zapínaním a vypínaním. od génov k epigenetickým javom, ako sú napríklad gény potlačujúce nádor.
Obrovské výdavky - ktoré zožerú trištvrte miliardy eur na celom svete - sú odôvodnené skutočnosťou, že za vznik karcinómu je zodpovedných oveľa viac mutácií, ako sa doteraz predpokladalo. V minulosti sa predpokladalo, že tri až päť génov bude musieť byť mutovaných, aby sa mohol vyvinúť vysoko zhubný nádor, hovorí Lichter. Podľa výsledkov sekvenovania rakovinových genómov z USA a Veľkej Británie, vrátane rakoviny pľúc a malígneho melanómu, je rádovo úplne iný rád. Lichter: „Sme niekde medzi 20 a 130 takzvanými vodičskými mutáciami na jeden nádor.“
Každý pacient má svoj vlastný individuálny nádor
Okrem toho interindividuálne varianty sťažujú charakterizáciu rakovinových génov. Dvaja pacienti s rakovinou rovnakého typu nádoru nemusia mať vo svojich nádoroch nevyhnutne rovnaké genetické zmeny. Nakoniec to znamená, že každý pacient má svoj vlastný individuálny nádor. Na získanie kvalitatívne zmysluplných výsledkov teda potrebujete dostatočne veľký počet rakovinových genómov a kontrolných vzoriek, vysvetľuje „správca údajov“ a zástupca vedúceho nemeckej pracovnej skupiny, bioinformatik prof. Dr. Roland Eils (univerzita v Heidelbergu).
Bude sa zaznamenávať a ukladať obrovské množstvo údajov: v globálnom projekte IGCG sa vygeneruje odhadovaných desať až 15 petabajtov ročne (jeden petabajt zodpovedá miliónu gigabajtov). Na účely zálohovania údajov nemeckého projektu sa v Centre BioQuant univerzity v Heidelbergu zriaďuje jedna z najväčších jednotiek na ukladanie údajov pre biologické vedy (pozri nasledujúci článok).
Aký úžitok budú mať pacienti z globálneho výskumného úsilia? So znalosťou všetkých genetických zmien očakávajú vedci dôležité nové informácie na troch úrovniach. Na jednej strane chcú nájsť nové cieľové molekuly, ktoré by položili základ nových cielených terapií. Ich vývoj a uvedenie do praxe môže chvíľu trvať, hovorí Lichter. Ale ak sa identifikujú cieľové molekuly, ktoré sú už známe z iných nádorov a pre ktoré už liek existuje, mohli by sa relatívne rýchlo a vo všetkých orgánoch otvoriť nové terapeutické možnosti.
Príklad: V pracovnej skupine Lichter Dr. med. Stefan Pfister a kolegovia našli určitý gén so skratkou BRAF v astrocytóme nízkeho stupňa, ktorý sa často aktivuje genomickou zmenou. Už dlho je známe, že tento gén hrá úlohu aj pri malígnom melanóme. Sorafenib je schopný inhibovať samotnú génovú aktiváciu alebo kinázy z dráhy BRAF. Tento princíp sa už používa v klinických štúdiách s rakovinou čiernej kože. Na základe tejto genetickej informácie z jedného nádoru by sa táto terapia mohla prípadne úspešne použiť aj pre iný typ nádoru. Podľa Lichtera sú už zodpovedajúce štúdie o nádore na mozgu dieťaťa na ceste.
Po druhé, na konci mamutieho projektu by malo byť možné mať k dispozícii molekulárne prognostické markery pre každý jednotlivý typ nádoru, aby bolo možné urobiť najindividuálnejšie rozhodnutie o liečbe prispôsobené riziku pre každého pacienta.
• Nakoniec sa verí, že budú k dispozícii presné prediktívne markery, aby sa zabránilo nadmernej liečbe alebo neúčinnej liečbe - ako to často býva pri chemoterapii. Lichter: „Napríklad pri neoadjuvantnej liečbe niektorých karcinómov v súčasnosti predpovedáme odpoveď na liečbu v 70 až 80 percentách prípadov správne. Ale nie pre každého piateho pacienta s rakovinou. Očakávame lepšie stratifikácie z molekulárnych dôkazov. ““
Podľa Lichtera sa skupiny pacientov, u ktorých sa zdá, že majú rovnaký profil svojich nádorov, v dôsledku nových poznatkov zmenšia. Keď si spomeniete na klinické štúdie, určite sa z toho stane problém. To však neznamená, že musíte pre každého pacienta upliesť svoju vlastnú individuálnu terapiu. Komplexné terapeutické princípy pre určité skupiny pacientov budú naďalej existovať.
Lichter: „Nemusíme mať vlastnú terapiu pre všetkých 20, 50 alebo 100 mutácií.“ Môže stačiť, ak budete môcť konať proti dvom alebo trom zmenám a kombinovať rôzne postupy. Ukázalo sa to aplikovanou molekulárnou terapiou, ako je protilátka trastuzumab, u pacientok s rakovinou prsníka so zosilnením onkoproteínu Her2. Každý štvrtý má zosilnenie. Ale iba tretina žien, ktoré dostávajú túto drogu, má úžitok. Ostatné dve tretiny nie. Musíte teda hľadať ďalšie zmeny, aby ste mohli zaobchádzať ešte konkrétnejšie. „Iba vtedy, keď máme kompletný obraz o biológii nádoru, môžeme s ním zaobchádzať optimálne.“.
Mapa rakoviny bez klinických referenčných bodov
„Veľmi dôležité informácie o množstve mutovaných génov v rôznych nádoroch“ očakáva profesor Dr. med. Peter Schlag z Berlína, riaditeľ Charit © Comprehensive Cancer Center (CCCC), z projektu genómu. Ale z pohľadu lekára by si bol želal, aby sa viac zohľadnili klinické aspekty. Ktoré štádiá nádoru sú spojené s akými mutáciami? Ktoré signálne procesy v nádore z toho vyplývajú? Vytvorte mapu rakoviny bez klinických referenčných bodov pre terapeutickú odpoveď alebo tendenciu opakovať sa príslušné individuálne nádorové ochorenie.
Je škoda, hovorí Schlag, že na základe takejto komplexnej mapy sa zároveň nepokúša využiť mutácie v matematickom simulačnom modeli výsledných bunkových biologických procesov na plánovanie liečby jednotlivých pacientov s nádorom.
Ingeborg Bцrdleinová