Prvý liek pre pacientov s myelofibrózou
DR. Claudia Bruhn, Randowtal/OT Schmölln
Dňa 13. septembra 2012 Európska komisia schválila inhibítor JAK1/2 ruxolitinib (Jakavi®) ako prvú liekovú terapiu myelofibrózy. Vychádzalo sa z pozitívnych výsledkov dvoch štúdií fázy III, ktoré boli predstavené na tlačovej konferencii organizovanej spoločnosťou Novartis Oncology.
Takmer žiadne možnosti liečby
Doposiaľ nie je k dispozícii žiadna schválená lieková terapia pre pacientov s MF. Jediným liečebným prístupom je alogénna transplantácia kmeňových buniek, ktorá je spojená s mierou úmrtnosti až 20% a päťročným prežitím iba asi 67%.
Janus kinázy ako nový cieľ
Janus kinázy (JAK) sú potenciálnym cieľom pre cielenú liekovú terapiu, pretože signálna dráha JAK-STAT (STAT = signálne transduktory a aktivátory transkripcie) je u pacientov s MF neregulovaná. To vedie k zvýšenej proliferácii a diferenciácii buniek, ako aj k zvýšenej produkcii cytokínov (Obr).
Obr. 1. Účinok ruxolitinibu (INC424) v signálnej ceste JAK-STAT. Signálna dráha JAK-STAT hrá dôležitú úlohu pri krvotvorbe a podporuje imunitné funkcie tvorbou cytokínov. Táto signálna dráha je vyvolaná väzbou cytokínov alebo rastových faktorov na povrch kmeňových buniek kostnej drene. Vďaka tomu sa Janus kinázy aktivujú intracelulárne a vo výsledku sú to signálne transduktory a aktivátory transkripcie (STAT). Nakoniec sa v bunkovom jadre aktivujú rôzne cieľové gény. Dysregulovaná signálna dráha vedie k zvýšenej bunkovej proliferácii a diferenciácii, ako aj k zvýšenej produkcii cytokínov. U asi 50% pacientov s myelofibrózou je táto dysregulácia spôsobená mutáciou V617F v exóne 14 génu JAK2, ktorá vedie k zvýšenej aktivite enzýmu. Okrem mutácií môžu viesť k dysregulácii signálnej dráhy JAK-STAT aj ďalšie doteraz neznáme mechanizmy [mod. podľa Levine RL a kol. Nat Rev Cancer 2007; 7: 673-83.].
Ruxolitinib je selektívny inhibítor Janusových kináz JAK1 a JAK2. Inhibícia nastáva väzbou na katalytickú doménu tyrozínkinázy enzýmov.
KOMFORT-I a KOMFORT-II
Účinnosť ruxolitinibu sa skúmala v dvoch štúdiách COMFORT-I a COMFORT-II u pacientov s primárnou a sekundárnou myelofibrózou.
Medzinárodná randomizovaná dvojito zaslepená štúdia fázy III COMFORT-I skúmala účinnosť a bezpečnosť ruxolitinibu v porovnaní s placebom u 309 pacientov s primárnym a sekundárnym MF. Pacienti boli randomizovaní na užívanie 1: 1 perorálneho ruxolitinibu (15 mg alebo 20 mg) alebo placeba dvakrát denne počas 24 týždňov. V dokumente COMFORT-II sa účinnosť a bezpečnosť ruxolitinibu v porovnaní s najlepšou dostupnou liečbou (BAT: antineoplastické látky, hydroxymočovina, glukokortikoidy) skúmala počas 48 týždňov u 219 pacientov s primárnym a sekundárnym MF. 146 pacientov dostávalo ruxolitinib 15 mg alebo 20 mg perorálne dvakrát denne. Podľa hodnotenia vyšetrovateľa dostávalo BAT 73 pacientov. V obidvoch štúdiách bolo možné v prípade progresie ochorenia prejsť z kontroly na rameno verum. Primárnym koncovým ukazovateľom bola odpoveď definovaná ako podiel pacientov, ktorí dosiahli zníženie objemu sleziny - merané magnetickou rezonanciou alebo počítačovou tomografiou - najmenej o 35% medzi začiatkom štúdie a 24. týždňom (COMFORT-I) alebo 48. týždňom (COMFORT-II) . Táto hodnota zodpovedá 50% zníženiu hmatateľnej dĺžky sleziny.
Takáto odpoveď bola signifikantne častejšia u ruxolitinibu ako u placeba (p ® (ruxolitinib) - lúč nádeje v liečbe myelofibrózy), Berlín, 13. septembra 2012, hostiteľom spoločnosti Novartis Oncology.
Verstovsek S a kol. Dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia s ruxolitinibom na myelofibrózu. N Engl J Med 2012; 366: 799-807.
Harrison C a kol. Inhibícia JAK s ruxolitinibom oproti najlepšej dostupnej liečbe myelofibrózy. N Engl J Med 2012; 366: 787-98.
Informácie Jakavi ® (ruxolitinib) pre zdravotníckych pracovníkov, stav k augustu 2012.
K otázke trov konania
Denné náklady na liečbu ruxolitinibom 15 alebo 20 mg/deň sú necelých 170 eur (maloobchodná cena lekárne od 11/2012). To zodpovedá ročným nákladom na lieky dobrých 60 000 eur. Vzhľadom na priebeh ochorenia môže určite dôjsť k liečbe trvajúcej niekoľko rokov. Musí sa to porovnať s nákladmi na transplantáciu kmeňových buniek a nevyhnutnými následnými terapiami.
Podľa informácií o lieku by liečba liekom Jakavi® mala pokračovať, pokiaľ prínos prevažuje nad rizikami, a mala by sa prerušiť, ak sa veľkosť sleziny nezníži alebo sa príznaky zlepšia po šiestich mesiacoch.