Publikácia niacínu v štúdii HPS2-Thrive kvantifikuje toxicitu
Štvrtok 17. júla 2014
Oxford - vitamín B niacín (kyselina nikotínová), liečivo znižujúce hladinu lipidov, ktoré si cení už viac ako 50 rokov, môže zlepšiť hladinu cholesterolu po liečbe statínmi. Zníženie kardiovaskulárnych príhod, skutočný cieľ liečby, nebolo v štúdii HPS2-Thrive rozpoznateľné. Publikácia v New England Journal of Medicine (2014; 371: 203-212) teraz po prvýkrát poskytuje podrobné informácie o komplikáciách, ktoré viedli k stiahnutiu lieku Tredaptive z trhu na začiatku niekoľkých posledných rokov.
Skutočnosť, že niacín znižuje hladinu cholesterolu, bola objavená už v roku 1955. Do zavedenia statínov na konci 80. rokov to bol prakticky jediný liek (fibráty iba znižovali hladinu triglyceridov). Väčšina pacientov nemala rada niacín kvôli jeho začervenaniu, začervenaniu kože spôsobenému rozšírením krvných ciev. Výrobca Merck (v Nemecku MSD) preto kombinoval niacín v prípravku Tredaptive s prostaglandínovým antagonistom laropiprantom, ktorý zabraňuje spláchnutiu.
Očakávania boli vysoké, pretože niacín nielenže znižuje „zlú“ hladinu LDL cholesterolu ako statíny. Okrem toho dochádza k zvýšeniu „dobrého“ HDL cholesterolu, čo sa nedá dosiahnuť pomocou statínov. Počiatočné štúdie navyše preukázali, že niacín môže zvýšiť účinky statínov na zníženie LDL. Výrobca Merck preto nechal testovať štúdiu HPS2-THRIVE (Heart Protection Study 2-Treatment of HDL to Reduce the Incidence of Vascular Events), či je Tredaptive zodpovedný za frekvenciu závažných kardiovaskulárnych príhod (srdcový infarkt, úmrtia na koronárne príhody, cievne mozgové príhody, revaskularizácia tepien) znižuje.
Štúdia zahŕňala 25 673 pacientov vo viac ako 240 centrách vo Veľkej Británii, Číne a Škandinávii, ktorí už trpeli už existujúcim okluzívnym vaskulárnym ochorením (srdcový infarkt, cerebrovaskulárna ateroskleróza, okluzívne ochorenie periférnych artérií) alebo diabetes mellitus, a preto mali zvýšené riziko recidívy kardiovaskulárnych ochorení. Mala udalosť.
aerzteblatt.de
Tím Jane Armitageovej z Oxfordskej univerzity očakával, že zníženie LDL cholesterolu o ďalších 10 mg/dl zníži mieru kardiovaskulárnych príhod o 5 až 6 percent. Zvýšenie HDL cholesterolu o 6 mg/dl by malo znížiť rýchlosť o ďalšie 4 až 5 percent. Očakávaný súhrnný kardioprotektívny účinok okolo 10 percent, vďaka ktorému by sa z Tredaptive stal konkurent statínovej terapie založený na dôkazoch, sa však nenaplnil.
Po 3,9 rokoch liečby bol výskyt závažných kardiovaskulárnych príhod s niacínom laropiprantom iba o niečo nižší pri 13,2% ako v skupine s placebom pri 13,7% (pomer výskytu 0,96; 95% interval spoľahlivosti 0,90 - 1,03). Samotné toto zlyhanie by spochybnilo použitie lieku Tredaptive, ktorý bol schválený v roku 2008 pre jeho účinky na hladinu cholesterolu.
Ale malo sa to zhoršovať. V decembri 2012 spoločnosť Merck informovala Európsku agentúru pre lieky (EMA), že došlo k významnému zvýšeniu výskytu niektorých závažných, nefatálnych, nežiaducich udalostí.
Stiahnutie z trhu v januári 2013
Americká agentúra FDA nemusela výrobcu informovať. V roku 2008 tam neuspel so žiadosťou o schválenie. V januári 2013 výrobca stiahol produkt, ktorý sa naposledy predával v asi 40 krajinách, z celosvetového trhu - a tak predpokladal zákaz, ktorý by pravdepodobne nastal kvôli negatívnemu pomeru prínosu a rizika.
Výrobca sa k komplikáciám pôvodne vyjadroval iba všeobecne, teraz sú však k dispozícii konkrétne čísla. Niacín laropiprant zvýšil výskyt nových prípadov cukrovky o tretinu zo 4,3 na 5,7 percenta. U pacientov, ktorí už mali cukrovku, došlo k zhoršeniu kontroly hladiny cukru v krvi o 11,1 oproti 7,5 percentám.
Viac myopatií
Niacín laropiprant tiež zvýšil mieru myopatií a iných porúch pohybového aparátu z 3,0 na 3,7 percenta, pričom myopatie sa vyskytovali hlavne u pacientov z Číny. Niacín laropiprant zvýšil počet gastrointestinálnych príhod z 3,8 na 4,8 percenta. Išlo predovšetkým o peptické vredy a krvácanie, ale tiež o dyspepsiu a hnačky.
Taktiež sa zaznamenal nárast infekcií (zo 6,6 na 8,0 percent) a krvácavých udalostí (z 1,9 na 2,5 percent) vrátane intracerebrálneho krvácania. Nakoniec sa kožné problémy vyskytovali častejšie pri niacín laropiprante (zvýšenie z 0,4 na 0,7%), väčšinou išlo o vyrážky a ulcerácie.
Todd Anderson z Libinského kardiovaskulárneho inštitútu v Calgary, ktorý analyzoval údaje pre štúdiu AIM-HIGH, uvádza podobné komplikácie (NEJM 2014; 371: 288-290). Štúdia skúmala účinok dlhodobého niacínu (bez laropiprantu) ako prídavnej liečby k zníženiu lipidov simvastatínom plus ezetimibom. Štúdium bolo predčasne ukončené v máji 2011.
Nárast mozgových príhod
Priebežné hodnotenie ukázalo, že niacín neznižoval primárny cieľový ukazovateľ štúdie srdcový infarkt, mozgovú príhodu alebo kardiovaskulárnu smrť, ale bol spojený s nárastom mozgových príhod. Údaje predložené Andersonom ukazujú, že niacín v tejto štúdii tiež zvyšoval hladinu cukru v krvi a vyvoláva známe vedľajšie účinky v gastrointestinálnom trakte a na koži.