RAGE - Tajomstvo starnutia - zdravotné poradenstvo UGB
DR. sv. hum. Angelika Bierhaus
Lekári po stáročia hľadali príčiny staroby a chorôb. Nedávno bol objavený RAGE, receptor, ktorý rozpoznáva molekuly, ktoré sú bežnejšie pri chronických ochoreniach a starnutí. Kľúčom k tejto záhade by sa mohla ukázať nová „hypotéza RAGE“.
V roku 1912 francúzsky biochemik Louis Maillard skúmal, prečo mlieko hnedne, keď horí, keď sa uvarí. Maillard potom opísal zložitý chemický proces, pri ktorom molekuly cukru a bielkovín (bielkoviny) navzájom reagujú. Zlúčeniny s dlhým reťazcom, takzvané konečné produkty glykácie, už nie sú odbúrateľné. Chemická reakcia známa ako „Maillardova reakcia“ viedla v biomedicínskom výskume dlhú tienistú existenciu a zvažovala sa iba v chémii potravín. Pred takmer 100 rokmi sám Maillard ťažko tušil, že objavil proces, ktorý sa dnes považuje za možnú príčinu chronických chorôb.
Keď cukry reagujú s bielkovinami
Vedci zatiaľ nepoznajú dôležitosť glykovaných bielkovín, ktoré sa prijímajú spolu s jedlom. Vyrábajú sa ako pečené výrobky z bielkovín a cukrov. Tieto takzvané výrobky Maillard sa vyskytujú napríklad v pečenom mäse, pečive s tmavou kôrkou alebo hranolkách. Ako prísada sa nachádzajú vo forme karamelu v mnohých spracovaných potravinách, ako sú hnedé omáčky, kola a sladové pivo. Zatiaľ nie je jasné, či VEKY z potravy môžu poškodiť zdravie. Štúdia s pacientmi s pečeňou však poskytuje prvotné náznaky, že zvýšený príjem produktov Maillard by mohol hrať úlohu pri vzniku zápalových, chronických ochorení. V súčasnosti prebiehajú ďalšie výskumy týkajúce sa vplyvu proteínov AGE z potravy. Skúma sa okrem iného vplyv abstinencie (pôstu) a rôznych foriem stravovania (stredomorská strava, „západná strava“), ako aj definovaný príjem potravín bez AGE a bohatých na AGE.
Chemické hodiny tela
Dnes sú AGE na základe série pozorovaní spojené s mnohými prírodnými a patologickými procesmi. Lekári napríklad pozorovali, že AGEs sa vyskytujú častejšie u pacientov s diabetes mellitus, artériosklerózou, Crohnovou chorobou a kolitídou, ako aj s urémiou (otravou močom) a Alzheimerovou demenciou. Počas normálneho procesu starnutia sa tiež zvyšuje množstvo AGE v spojivovom tkanive. Štúdie rôznych druhov cicavcov ukázali, že životnosť zvierat klesá s rýchlosťou tvorby AGE. Vedci preukázali, že obmedzený príjem potravy u hlodavcov nielen zvýšil priemernú dĺžku života, ale znížil aj rýchlosť glykoxidácie - teda tvorbu AGE. Do akej miery je možné tieto pozorovania na zvieratách preniesť na človeka a aké dôsledky to bude mať v budúcnosti pre výživové odporúčania, sa zatiaľ nedá posúdiť.
Obzvlášť pôsobivá je tvorba AGE na lyofilizátoch ľudských šliach, ktorá sa zvyšuje s vekom: v detstve sú to biele, v prvej polovici života žlté a v pokročilom veku hnedé - dôsledok opaľovacej reakcie, ktorú opísal Maillard. Pomalý vývoj VEKU sa preto tiež považuje za „chemické hodiny“ tela.
Vklady v cievach
Spočiatku sa nepochopilo, či je glykácia proteínov a iných molekúl iba druhom označenia starých, už nefunkčných bunkových komponentov, ktoré by sa mali sprístupniť degradácii makrofágmi (lapačmi buniek). Tiež nebolo jasné, či samotné glykované proteíny sú schopné ovplyvňovať starnutie a chorobné procesy. Pretože okrem štiepenia makrofágmi neexistuje endogénna možnosť zvrátenia tvorby AGE, glykačná reakcia zmení postihnutú molekulu natrvalo. Proteíny, ktoré boli glykované, už nemôžu vykonávať svoje bežné úlohy v tele, pretože opaľovacia reakcia ich viaže na rozsiahlu sieť. Zosieťované a objemné proteíny sa ľahko ukladajú v krvných cievach a môžu tak podporovať tvorbu rozsiahlych usadenín (arteriosklerotické plaky).
VEKY spôsobujú bunke permanentný stres
Prvé úspechy v pokusoch na zvieratách
Vedci sa snažili svoje tézy potvrdiť na zvieracích modeloch. Za týmto účelom vyrobili molekulu RAGE, ktorá sa viaže na proteíny AGE, ale nie je ukotvená na povrchu bunky. Tento „rozpustný RAGE“ zachytáva VEKY skôr, ako sa môžu viazať na receptory v bunke. Myši trpiace na diabetes mellitus, artériosklerózu, Alzheimerovu demenciu, Crohnovu chorobu a iné chronické zápalové ochorenia sa významne zlepšili, keď im bol podaný rozpustný RAGE.
Aby sme tieto vzťahy objasnili jasnejšie, naša pracovná skupina okolo profesora Petra P. Nawrotha spolu s vedcami z Nemeckého výskumného centra pre rakovinu (DKFZ) chovali takzvané vyraďovacie myši RAGE. Týmto myšiam chýba genetická informácia potrebná na vytvorenie molekúl RAGE. U myší RAGE knock-out sa vyvinie cukrovka, ale zdá sa, že sú lepšie chránené pred dlhodobými účinkami, ako je poškodenie nervov a obličiek. AGE a ďalšie zlúčeniny, ktoré sa viažu na RAGE receptor, tiež spôsobujú iba zápalovú reakciu v črevách myší, ktoré majú RAGE - ale nie v RAGE knock-out myšiach. Nakoniec existujú prvé náznaky, že myši, ktorým chýba RAGE, zostávajú s vekom štíhlejšie a tiež starnú ako myši, ktoré majú RAGE. Nové štúdie tiež ukazujú vplyv RAGE na obranné reakcie imunitného systému. Myši, ktorým chýba receptor, prežijú otravu krvi (sepsu) významne častejšie ako myši s RAGE. Tieto experimenty po prvýkrát dokazujú, že RAGE skutočne hrá ústrednú úlohu pri rôznych chorobách.
Lieky proti starnutiu
Presná funkcia RAGE u zdravých aj chorých organizmov nie je zatiaľ známa. Jedného dňa sa však stane možné vyvinúť lieky, ktoré môžu čiastočne alebo dokonca úplne vypnúť zasielanie správ závislých od RAGE u pacientov s chronickými zápalovými chorobami a chorobami súvisiacimi s vekom. Doteraz bolo dokázané, že transkripčný faktor NF-kB aktivovaný pomocou RAGE je zvýšený a trvalo aktívny v krvných bunkách pacientov s diabetes mellitus a v črevách pacientov so zápalovým ochorením čriev. Doposiaľ nebol popísaný žiadny pacient, ktorý by úplne nebol prítomný v RAGE. Na druhej strane, v posledných niekoľkých rokoch boli identifikovaní niektorí pacienti, ktorých genetická informácia sa zmenila takým spôsobom, že sa zvýšila väzba RAGE ligandov na ich receptor. Počiatočná klinická štúdia ukazuje, že u pacientov s touto konkrétnou genetickou zmenou je vyššia pravdepodobnosť vzniku reumatoidnej artritídy. Výsledky podporujú hypotézu, že RAGE hrá ústrednú úlohu pri vzniku chronických chorôb. Zároveň objasňujú, že pred prenosom poznatkov získaných zo zvieracieho modelu na kliniku zostáva ešte dlhá cesta.
Životný štýl ovplyvňuje zápalové reakcie
Rôzne série testov dokumentujú, že je možné riadiť nadmernú aktiváciu NF-kB v bunkách vyvolanú AGE liekmi. Ďalšie štúdie prekvapujúco ukázali, že nielen bunky, ale aj relaxácia, pohoda a spokojnosť či pohár červeného vína vyrobeného akupunktúrou znižujú stres pre bunku. Na druhej strane zvýšený psychický stres a nezdravý životný štýl zvyšujú aktivitu NF-kB. Posledné štúdie našej pracovnej skupiny na univerzitnej klinike v Heidelbergu dokázali pôsobivo preukázať, že aj krátkodobý psychologický stres je dostatočný na spustenie kaskád bunkových signálov, čo v konečnom dôsledku vedie k aktivácii NF-kB a následne k zápalovej reakcii v bunke. Psychický stres by preto mohol byť predtým podceňovaným rizikovým faktorom, najmä u pacientov s chronickými chorobami, ako je diabetes mellitus. V nasledujúcich rokoch preto naša pracovná skupina uskutoční prospektívnu štúdiu, ktorá bude skúmať, či je možné znížiť aktiváciu NF-kB pomocou psychoterapeutickej starostlivosti, a tým znížiť neskoré komplikácie u pacientov s diabetom 2. typu.
Mnoho štúdií stále prebieha
Osobitný význam takýchto štúdií objasňuje aj skutočnosť, že nové štúdie naznačujú možnú súvislosť medzi aktiváciou buniek sprostredkovanou RAGE a zníženou citlivosťou na inzulín u diabetikov 2. typu. Signály vysielané pomocou RAGE nedosahujú vždy iba skutočný prijímač NF-kB. Môžu tiež obmedziť funkciu inzulínových receptorov na bunkách, ktoré posielajú absorpciu a využitie cukru do bunkového vnútra. Výsledkom je, že bunky nereagujú na inzulín a cukry prijaté z potravy sa nespracúvajú, aj keď je inzulín prítomný. Tento stav je známy ako „inzulínová rezistencia“. V prípade inzulínovej rezistencie môžu jednotlivé tkanivá iniciovať núdzový program a premieňať cukor aj bez inzulínu. Rovnako ako väčšina núdzových programov bunky, aj toto opatrenie je však sprevádzané uvoľňovaním kyslíkových radikálov, ktoré následne aktivujú transkripčný faktor NF-kB a dodatočne zvyšujú tvorbu AGE. Zníženie stresom indukovanej aktivácie NF-kB u diabetikov by preto mohlo tiež spôsobiť zníženú aktiváciu osi AGE-RAGE-NF-kB.
Výskum sa netýka iba liekov
Cieľom našej práce je nielen lepšie porozumieť RAGE pri vývoji liekov, pomocou ktorých je možné liečiť chronické zápalové ochorenia a choroby spojené s vekom. Je tiež dôležité preskúmať, ako je možné použiť zmenené návyky, aby sa zabránilo aktivácii reťazca reakcie RAGE na chorobu.
Zdroj: Bierhaus, A. UGB-Forum 6/04, s. 296-299