Rozpoznajte sekundárne formy cukrovky a liečte ich cielene

Gallwitz, baptista

Sekundárne formy cukrovky sa tiež vyznačujú trvale zvýšenou hladinou glukózy, ktorú je potrebné regulovať. Berúc však do úvahy príslušné základné ochorenie, preto sa terapie môžu značne líšiť.

Pojem diabetes mellitus zahrnuje všetky choroby, ktoré súvisia s poruchou metabolizmu glukózy v zmysle hyperglykémie. Typ 2 a typ 1 sú najbežnejšie formy cukrovky. Gestačný diabetes je tiež bežný jav v každodennej praxi, najmä preto, že je diagnostikovaný čoraz častejšie.

Cukrovka sa však môže vyskytnúť aj ako sekundárna porucha metabolizmu glukózy u iného ochorenia. Je dôležité si to uvedomiť, aby bolo možné vhodne liečiť cukrovku so zameraním na patofyziológiu. Ochorenie, na ktorom je založený diabetes, sa musí brať do úvahy pri následných lekárskych kontrolách a komplexnej stratégii liečby a musí sa tiež liečiť.

Medzi sekundárne typy cukrovky patria:

Choroby orgánov, napríklad pankreasu. V týchto prípadoch je primárne ovplyvnená sekrécia inzulínu a klinický obraz je podobný ako pri cukrovke 1. typu (1, 2).
Endokrinologické ochorenia, pri ktorých sa čoraz viac uvoľňujú hormóny podobné inzulínu (napr. Hyperkortizolizmus alebo akromegália), sa často rozpoznávajú na základe typických stigiem endokrinnej poruchy (1, 2).
Sekundárny cukrovku môžu vyvolať aj niektoré lieky používané v praxi (nielen glukokortikosteroidy) (3).
Ďalej sú známe geneticky podmienené formy cukrovky, ako sú autozomálne dominantné dedičné monogenetické formy cukrovky MODY („diabetes začínajúcich dospelých“) a cukrovky novorodencov (2, 4).

Tabuľka poskytuje komplexný prehľad o sekundárnych formách cukrovky (1).

Cukrovka pri chorobách exokrinného pankreasu

Pri pankreatickom cukrovke na jednej strane existuje porucha produkcie a sekrécie inzulínu a na druhej strane je metabolická situácia ovplyvnená exokrinnou nedostatočnosťou pankreasu. Táto forma cukrovky si vyžadovala inzulínovú terapiu; perorálne antidiabetiká alebo agonisty receptora GLP-1 nie sú indikované. Metabolická situácia je často nestabilnejšia ako pri cukrovke 1. typu, pretože zmeny v orgánoch pankreasu tiež znižujú alebo zhoršujú hmotnosť a funkciu alfa buniek produkujúcich glukagón.

Dôsledkom toho je, že keď plazmatické koncentrácie glukózy klesajú alebo sú nízke, kontraregulácia sklonu k hypoglykémii je narušená v dôsledku obmedzenej sekrécie glukagónu a výsledného zníženého prísunu glukózy z pečene. Obmedzená exokrinná funkcia pankreasu tiež prispieva k riziku hypoglykémie, pretože sacharidy sa v dôsledku nedostatku pankreatických enzýmov v čreve rozkladajú pomalšie na vstrebateľné monosacharidy.

Optimálny prísun pacientov s orálne substituovanými kvasinkami pankreasu podľa ich potrieb pri jedle prispôsobenom exokrinnej pankreatickej nedostatočnosti je preto veľmi dôležitý pre optimalizáciu metabolickej kontroly (5). To platí najmä pre pacientov s cystickou fibrózou (6).

Cukrovka pri endokrinologických ochoreniach

Pri hyperkortizolizme sa u mnohých pacientov vyvinie diabetes mellitus, ktorý je fenotypicky podobný typu 2, pretože kortizón a glukokortikoidy pôsobia proti inzulínu a inhibujú absorpciu glukózy do periférneho tkaniva. Glukokortikoidy navyše prispievajú k zvýšenej glukoneogenéze v pečeni. Často sú viditeľné aj stigmy hyperkortizolizmu (5).

Sekundárny diabetes sa tiež často vyskytuje pri poruchách funkcie somatotropnej osi. Rastový hormón pôsobí proti inzulínu vo vysokých koncentráciách, takže klesá periférne využitie glukózy, stimuluje sa lipolýza a pečeň poskytuje viac glukózy prostredníctvom glukoneogenézy a glykogenolýzy. Naopak, nedostatok rastového hormónu vedie k zvýšeniu množstva telesného tuku s väčším obsahom viscerálneho tuku. Podobne ako pri cukrovke typu 2 sa zvyšuje inzulínová rezistencia (5).

Ochorenia štítnej žľazy tiež prispievajú k poruchám metabolizmu uhľohydrátov. Dôležitú úlohu pravdepodobne zohráva zhoršenie citlivosti na inzulín pri hypertyreóze a zvýšená glukoneogenéza v pečeni.

Mužský hypogonadizmus je tiež spojený so zvýšenou prevalenciou cukrovky, pretože vedie k zníženiu svalovej hmoty a tým k zvýšeniu inzulínovej rezistencie (5).

Cukrovka pri chorobe pečene

Sekundárny („hepatogénny“) diabetes sa môže vyvinúť aj pri pokročilých ochoreniach pečene, napríklad pri cirhóze štádií Child-Pugh B a C. Typická je pre to výrazná inzulínová rezistencia. Tu prítomná inzulínová rezistencia je vysvetlená dvoma faktormi:

Po absorpcii v čreve sa na jednej strane požitá glukóza iba neúplne premení na glykogén v dôsledku zníženej kapacity syntézy pečene a uloží sa do pečene. To zvyšuje postprandiálnu hyperglykémiu.
Po druhé, biologický polčas endogénneho inzulínu sa predlžuje o zníženú výkonnosť pečene. Existujúca hyperglykémia a hyperinzulinémia vedú k inzulínovej rezistencii.

Úlohu zohrávajú aj hypertriglyceridémia a humorálne faktory (hepatokíny, cytokíny) spojené s cirhózou pečene (5, 7).

Diabetes vyvolaný drogami

Na metabolizmus uhľohydrátov majú vplyv rôzne skupiny liekov, ktoré môžu spôsobiť sekundárny diabetes - napríklad glukokortikoidy, diuretiká, statíny, psychotropné lieky, antihypertenzíva, fluorochinolónové antibiotiká, cytotoxické lieky, imunoterapeutiká, inhibítory proteázy pri liečbe HIV a analógy somatostatínu.

Väčšina tried liekov vedie k cukrovke, ktorá sa vyznačuje inzulínovou rezistenciou a je podobná cukrovke 2. typu.

Počas liečby niektorými imunomodulátormi (napr. Interferónom, inhibítormi kontrolných bodov) sa však môžu vyskytnúť autoimunitné javy, pri ktorých sa vyskytne forma cukrovky podobná cukrovke 1. typu.

V zásade platí, že pri výbere „diabetogénnych“ liekov je potrebné kriticky kontrolovať indikáciu a priebežne kontrolovať metabolickú situáciu počas liečby.

Diabetes vyvolaný liekmi by sa mal určite liečiť, aby sa zabránilo akútnym a chronickým komplikáciám a zlepšil sa výsledok liečby základného ochorenia. To platí najmä pre onkologických pacientov (3).

Dlhodobá liečba glukokortikoidmi je častou príčinou cukrovky vyvolanej liekmi a vyskytuje sa u 10–20% pacientov väčšinou dočasne a na dávke a dĺžke liečby v závislosti od expozície. Sila glukokortikoidu má tiež vplyv na diabetogénne riziko. Dávky pod „Cushingovým prahom“ sú spojené s menším rizikom (3, 8).

Liečba statínmi je spojená s 10% rizikom sekundárneho cukrovky (9).

Tiazidové diuretiká vedú k miernemu zhoršeniu metabolizmu a prispievajú k miernemu zvýšeniu HbA1c, ktoré pri metanalýze bolo 0,24% (10).

Posttransplantačný diabetes (posttransplantačný diabetes, PTDM) ako špeciálna forma cukrovky vyvolanej liekmi má tiež významné prognostické dôsledky na prežitie pacientov a transplantácií. Po transplantácii vykazuje viac ako 50% pacientov narušený metabolizmus glukózy (11).

Ak už existuje vysoké riziko cukrovky (existujúce rizikové faktory, ako je nadváha/obezita, hypertenzia, poruchy metabolizmu lipidov, ako aj zvýšené rodinné riziko cukrovky typu 2, predchádzajúci gestačný diabetes u žien), mali by sa prednostne použiť nediabetické lieky. Liečba diabetogénnym liekom by mala byť čo najkratšia a najnižšia dávka.

Monogénne formy cukrovky: MODY cukrovka

MODY označuje monogeneticky autozomálne formy cukrovky, ktoré sa klinicky/fenotypicky líšia od cukrovky typu 1 a typu 2. Označenie MODY je staré a pochádza z doby, keď ešte nebola známa jeho genetická príčina a predpokladalo sa, že existuje nezávislý podtyp cukrovky. Pacienti s MODY majú tendenciu byť štíhli ľudia, ktorých cukrovka sa s väčšou pravdepodobnosťou prejaví v neskoršom detstve alebo dospievaní (často bez toho, aby pôvodne potrebovali inzulín). Pri MODY cukrovke sú mutované gény dôležité pre sekréciu inzulínu alebo pre vývoj pankreasu. Z dôvodu autozomálne dominantného dedičstva sú v rodinnej anamnéze vždy postihnuté najmenej 3 generácie po sebe cukrovkou.

V súčasnosti je opísaných 11 rôznych mutácií so špecifickými formami cukrovky MODY. Najdôležitejšie kódujú transkripčné faktory HNF-1α (hepatický nukleárny faktor), HNF-1β, HNF-4α, inzulínový promótorový faktor 1, NeuroD/BETA2. Mutácie v týchto génoch vedú k poruche sekrécie inzulínu.

Gén pre MODY typu 2 kóduje glukokinázu. V beta bunke funguje glukokináza ako intracelulárny glukózový senzor; v pečeni je to kľúčový enzým pri syntéze glykogénu. V dôsledku mutácie glukokinázy sa vylučovanie inzulínu stimuluje iba pri vyšších hladinách glukózy v krvi.

Niektoré formy, ako sú obličky, pohlavné orgány, nervový systém a tukové tkanivo, môžu byť tiež ovplyvnené určitými formami MODY (4).

Zriedkavé monogénne formy a mitochondriálny diabetes

Ako veľmi zriedkavý geneticky podmienený syndróm inzulínovej rezistencie existujú formy cukrovky, pri ktorých pacienti zvyčajne potrebujú niekoľko stoviek jednotiek inzulínu denne. Príčinou sú zvyčajne mutácie v géne pre inzulínový receptor. Klinicky sa často vyskytuje acanthosis nigricans, tmavé sfarbenie krku alebo podpazuší. Pri vysokých koncentráciách inzulínu sa môže inzulín tiež viazať na príbuzný a štruktúrne podobný receptor IGF-1 alebo IGF-2, ktorý je v koži vyjadrený vo vysokej hustote v keratinocytoch a kožných fibroblastoch. To vysvetľuje kožné zmeny.

Ďalšou monogénnou formou cukrovky je vzácny Wolframov syndróm (tiež DIDMOAD syndróm: diabetes insipidus, diabetes mellitus, „optická atrofia a hluchota“). Dedí sa ako autozomálna recesívna vlastnosť a v dospievaní vedie k progresívnej optickej atrofii.

Mitochondriálne formy cukrovky sú dedičné po matke (pretože mitochondriálna DNA je dedená výlučne po matke), ovplyvňujú energetickú rovnováhu beta bunky a vedú tak k narušeniu sekrécie inzulínu. Tieto poruchy sú často spojené s ďalšími poruchami, napríklad neurologickými vo forme hluchoty ako MIDD („maternálne zdedený diabetes a hluchota“) alebo s myopatiou a rizikom laktátovej acidózy ako syndrómy MELAS (MELAS: myopatia, encefalopatia, laktátová acidóza, „príhody podobné mŕtvici“) ) popísané. Mitochondriálny diabetes sa prejavuje v ranom detstve (12).

Terapia sekundárnych foriem cukrovky je založená na príčine cukrovky a v prípade orgánovo špecifických príčin zahŕňa aj liečbu základného ochorenia.
Často je tu nevyhnutná interdisciplinárna spolupráca, aby sa dosiahol čo najlepší výsledok liečby pre pacienta.
U mnohých sekundárnych foriem cukrovky je inzulínová liečba nevyhnutná, pretože perorálne antidiabetické lieky nemajú konkrétnu príčinu (výnimka: metformín v prípade inzulínovej rezistencie), nie sú k dispozícii dostatočné údaje alebo schválenia alebo dokonca existujú kontraindikácie.
V prípade cukrovky, ktorá nezapadá do typického fenotypového vzoru typu 1 alebo typu 2, je tiež dôležité pri diferenciálnej diagnostike myslieť na sekundárny diabetes a cielene iniciovať príslušnú ďalšiu diagnózu. ▄

Prof. Dr. med. Baptista Gallwitz

Interná klinika, odd. IV, Fakultná nemocnica Tübingen

Vyhlásenie o konflikte záujmov: Autor dostal honoráre za prednášky a konzultácie od spoločností Astra Zeneca, Boehringer Ingelheim, Lilly, MSD a Novo Nor-disk, ako aj náhradu výdavkov na kongresy a cestovné od spoločnosti Lilly.