Sapropterín Jedzte normálne napriek ketonúrii PZ - Pharmazeutische Zeitung
Sapropterín
Jesť normálne aj napriek ketonúrii
Autor: Bettina Wick-Urban
Pacienti s fenylketonúriou nemôžu štiepiť aminokyselinu fenylalanín. Ich hromadenie v krvi vedie k závažným poruchám duševného vývoja. Postihnutí musia preto celý život dodržiavať prísne nízkobielkovinovú stravu. Droga sapropterín (Phenoptin TM) by mohla týmto ľuďom umožniť, aby prvýkrát jedli väčšinou bežné jedlo.
Sapropterín je syntetická forma 6R-tetrahydrobiopterínu (6R-BH4). Tetrahydrobiopterín je kofaktor enzýmu fenylalanínhydroxylázy, ktorý reguluje jeho aktivitu a má katalytický účinok.
V januári 2007 spoločnosti Biomarin a Merck Serono úspešne dokončili skúšky fázy III potrebné na schválenie. V nasledujúcich mesiacoch sa má požiadať o schválenie v Európe a USA. Uvedenie na trh sa očakáva v roku 2008 (1).
U pacientov s fenylketonúriou (PKU) má fenylalanínhydroxyláza zníženú aktivitu v dôsledku mutácií súvisiaceho génu. Výsledkom je, že proteínová zložka fenylalanín nemôže byť hydroxilovaná na tyrozín a akumuluje sa v plazme. Doteraz bolo identifikovaných viac ako 400 mutácií, ktoré vedú k zníženej aktivite enzýmu.
Autozomálne recesívne dedičná PKU vyžaduje liečbu u pacientov, ktorých plazmatické hladiny fenylalanínu sú nad 600 µmol/l. Liečba sa vykonáva prísne nízkym obsahom fenylalanínu. Potraviny, ktoré obsahujú málo fenylalanínu, ako sú ovocie, zelenina a chlieb, sú povolené. Ďalej je potrebné brať do úvahy zmes aminokyselín bez fenylalanínu, aby sa zabránilo nedostatku bielkovín. Odporúča sa dodržiavať stravu až do konca puberty, ešte lepšie v dospelosti. Podľa odporúčaní Pracovnej skupiny pre pediatrické metabolické poruchy (APS) by mala byť plazmatická hladina fenylalanínu 42 až 240 µmol/l (0,7 až 4 mg/dl) do veku 10 rokov a 42 až 900 µmol do veku 16 rokov/l (0,7 až 15 mg/dl) a potom pod 1200 umol/l (pod 20 mg/dl) (2). Pri nedodržiavaní diéty dochádza k poruchám intelektuálneho vývoja a poškodeniu mozgu. Môžu sa vyskytnúť aj záchvaty, tras a kognitívne poruchy.
Ako presne je škoda vyvolaná, zatiaľ nie je známe. Predpokladá sa, že fenylalanín blokuje aminokyselinový nosič v hematoencefalickej bariére pre iné aminokyseliny, a tým inhibuje syntézu bielkovín alebo neurotransmiterov v mozgu (3).
Vyššia potravinová tolerancia
Najmä deti a dospievajúci, ktorí musia dodržiavať prísnejšiu stravu ako dospelí, môžu sapropterín viesť k normálnejšiemu životu. Naznačuje to randomizovaná, placebom kontrolovaná, dvojito zaslepená štúdia s 90 deťmi vo veku od štyroch do 12 rokov, ktoré dostávali stravu s nízkym obsahom fenylalanínu. Štúdia trvala jedenásť týždňov. V prvom týždni štúdie sa hodnotilo, či deti reagujú na liečbu sapropterínom. Do skutočnej štúdie bolo zahrnutých 45 detí, ktoré dostávali sapropterín alebo placebo 20 mg/kg denne. Od štvrtého týždňa sa do diéty s nízkym obsahom fenylalanínu pridávalo čoraz väčšie množstvo fenylalanínu až do vopred určenej koncentrácie fenylalanínu v plazme (4).
Sapropterín významne zvýšil toleranciu na fenylalanín. U malých pacientov sa množstvo fenylalanínu v strave mohlo zdvojnásobiť na priemerne 43,8 mg/kg za deň bez dosiahnutia toxických plazmatických hladín. Toto množstvo zodpovedá asi polovici fenylalanínu, ktorý sa konzumuje pri bežnej strave.
Látka bola dobre znášaná. Nežiaduce reakcie na liek boli porovnateľné s tými, ktoré užívali placebo. Najčastejšími príznakmi boli bolesti hlavy a brucha, ako aj únava a hnačky.
Nie je efektívne pre všetkých
Sapropterín je účinný aj u dospievajúcich a dospelých. V randomizovanej, placebom kontrolovanej dvojito zaslepenej štúdii s 89 pacientmi vo veku od 8 do 49 rokov látka významne znížila plazmatické hladiny fenylalanínu. Po šiestich týždňoch liečby 10 mg/kg sapropterínu jedenkrát denne sa koncentrácie fenylalanínu znížili v priemere o 29 percent (p
Diagnóza fenylketonúrie
Fenylketonúria (PKU) je vrodené metabolické ochorenie. Dedí sa ako autozomálne recesívny znak a vyskytuje sa u jedného z 6500 pôrodov v Nemecku. Skríning novorodencov sa plošne vykonáva od 60. rokov. V Nemecku sa etablovala tandemová hmotnostná spektrometria ako metóda voľby, s ktorou možno rozpoznať aj ďalšie vrodené poruchy metabolizmu aminokyselín.
Predtým, rovnako ako v iných krajinách, sa stále používal Guthrieov test. Kvapka krvi novorodenca sa umiestni na filtračný papier a umiestni na agarovú platňu zaočkovanú Bacillus subtilis a ošetrí sa beta2-tienylalanínom. Ak krv obsahuje vhodné koncentrácie fenylalanínu, antimetabolický účinok beta2-tienylalanínu sa neutralizuje a dôjde k množeniu baktérií.
Pomocou testu na plodovú vodu (amniocentéza) môžu matky s PKU už počas tehotenstva zistiť, či nenesie metabolické poškodenie aj nenarodené dieťa.
Normálne hladiny fenylalanínu v plazme sú medzi 60 a 120 umol/l (1 až 2 mg/dl) a hladiny hyperfenylalanínu sú medzi 120 a 600 umol/l (2 až 10 mg/dl). Pri miernych hladinách PKU sa merajú medzi 600 a 1 200 µmol/l (10 až 20 mg/dl) a pri klasických hodnotách PKU nad 1 200 µmol/l (nad 20 mg/dl) (2, 10).
literatúry
Usmernenie Nemeckej spoločnosti pre pediatriu a adolescentnú medicínu, máj 2000.
Muntau, A. a kol., Monthly Kinderheilkunde 148 (2000) 179-93.
Tlačová správa 16. januára 2007, Biomarin Pharmaceuticals Inc., www.bmrn.com
Levy, H. a kol., Amer Soc Human Genet Annual Meeting, Abstract 57, 2006.
Trefz, F. a Blau, N., Pediatrics 112 (2003) 1566-1569.
Bernegger, C. a Blau, N., Mol Genet Metab 77, 4 (2002) 304-313.
Burton, B. a kol., Amer Soc Human Genet Annual Meeting, abstrakt 2332/C, 2006.
Matalon, R. a kol., Genet Med 6, 1 (2004) 27-32.