Sapropterín, používaný na liečbu fenylkentonúrie

Používame cookies, aby sme neustále rozvíjali DAZ.online a prispôsobovali sme ho stále lepšie vašim potrebám. DAZ.online je financovaný z reklamy a na to sú nastavené aj cookies. Preto je použitie stránky možné iba so súhlasom s použitím cookies. Podrobnosti o používaní súborov cookie nájdete v našich zásadách ochrany osobných údajov.

používaný

Súbory cookie používame na zlepšenie vášho zážitku a doručenie personalizovaného obsahu. Financuje nás reklama, ktorá tiež potrebuje súbory cookie. Preto pre používanie DAZ.online musíte súhlasiť s používaním cookies.

„Škoda! Ale DAZ.online sa bez cookies úplne nezaobíde, okrem iného aj preto, že sa financujeme z výnosov z reklamy. Preto bez tohto súhlasu momentálne nemôžete používať DAZ.online.

Je nám ľúto, ale bez súhlasu s použitím súborov cookie nemáte prístup k stránke DAZ.online.

  • DAZ.online
  • DAZ/AZ
  • DAZ 17/2009
  • Sapropterín pre .

Lieky a terapia

Fenylketonúria je vrodená porucha metabolizmu aminokyselín, ktorá sa dedí autozomálne recesívnym spôsobom a vedie k abnormálne vysokej hladine fenylalanínu v krvi (hyperfenylalanínémia).

Toto ochorenie postihuje 1 z 8 000 novorodencov a môže spôsobiť vážne poškodenie mozgu u dojčiat a malých detí a neurologické poškodenie u starších pacientov. V priemyselných krajinách žije s touto chorobou asi 50 000 pacientov.

Chýba enzým fenylalanínhydroxyláza

Postihnutí nemôžu štiepiť esenciálne aminokyseliny fenylalanín, pretože im chýba enzým fenylalanínhydroxyláza alebo nie sú dostatočne aktívne. Tento enzým premieňa fenylalanín na aminokyselinu tyrozín.

Tyrozín je potrebný na biosyntézu neurotransmiteru dopamínu, hormónov štítnej žľazy, ale tiež na tvorbu pigmentu melanínu.

Dôsledkom enzýmového defektu je zvýšená hladina fenylalanínu v krvi a ketóny, fenylpyruvát, fenylacetát a fenyllaktát, sa čoraz viac vylučujú do moču ako alternatívne produkty rozkladu, čo dalo tejto chorobe názov.

Dôležitým koenzýmom fenylhydroxylázy je tetrahydrobiopterín (BH4). Asi 2% pacientov má atypickú fenylketonúriu, pri ktorej je narušený metabolizmus tohto koenzýmu.

Porušenie vývoja mozgu

Ak sa nadbytok fenylalanínu nelieči, vedie k zhoršeniu vývoja mozgu a väčšinou k závažným poruchám duševného vývoja. Prečo fenylketonúria bráni vývoju mozgu nie je známe. Diskutuje sa o tom, či zvýšené množstvo fenylalanínu tlačí späť ďalšie aminokyseliny v súťaži o transportné kapacity pri prechode hematoencefalickou bariérou. Na jednej strane by to mohlo mať za následok narušenie vlastnej syntézy bielkovín v mozgu a na druhej strane by to mohlo narušiť syntézu rôznych neurotransmiterov.

Nedostatok melanínu tiež vedie k znateľne svetlej farbe pokožky. Deti sú preto často svetlé blond a majú modré alebo červené oči.

Fenylketonúria v anamnéze

V roku 1934 nórsky lekár Ivar Asbjørn Følling prvýkrát preukázal zvýšené vylučovanie kyseliny fenylpyruvovej v moči chloridom železitým u pacientov s mentálnym postihnutím („Föllingov test“). V roku 1947 objavil G. A. Jervis skutočný nedostatok v premene fenylalanínu na tyrozín. Ďalším míľnikom bolo zavedenie diéty s nízkym obsahom fenylalanínu na liečbu tohto ochorenia nemeckým pediatrom Horstom Bickelom v roku 1953. O desať rokov neskôr americký mikrobiológ Robert Guthrie umožnil ľahko zistiť zvýšenú koncentráciu fenylalanínu v krvi pomocou testu bakteriálnej inhibície, ktorý vyvinul. Stanovenie bolo možné vykonať z krvných kvapiek, ktoré sa sušili na filtračnom papieri, čím sa metóda stala vhodnou aj na hromadné skríningy.

Včasná strava zabráni poškodeniu

Ochorenie sa dá zistiť u novorodencov jednoduchým sériovým vyšetrením. Príznakom sa potom dá zabrániť zahájením nízkobielkovinovej diéty s veľmi obmedzeným príjmom fenylalanínu, ktorý by sa mal dodržiavať po celý život.

Normálne hladiny fenylalanínu v plazme sú medzi 60 a 120 μmol/l (1 až 2 mg/dl), hyperfenylalanínová anémia je medzi 120 a 600 μmol/l (2 až 10 mg/dl). Podľa odporúčaní Pracovnej skupiny pre pediatrické metabolické poruchy (APS) by plazmatické hladiny mali byť 42 až 240 µmol/l (0,7 až 4 mg/dl) do 10 rokov a 42 až 900 µmol/l (do 16 rokov) ( 0,7 až 15 mg/dl) a potom pod 1200 µmol/l (pod 20 mg/dl).

Vyhýbajte sa potravinám, ktoré obsahujú bielkoviny

Pretože fenylalanín je súčasťou všetkých bielkovín v strave, musia sa pacienti vyhýbať potravinám, ktoré obsahujú bielkoviny, a predovšetkým živočíšnym potravinám, ako sú mäso, ryby, mlieko a vaječné výrobky. Pretože aspartám obsahuje aj fenylalanín, výrobky s nízkym obsahom kalórií, ktoré sú sladené aspartámom, musia byť vždy označené slovami „obsahuje zdroj fenylalanínu“. Pretože aj pšenica a iné cereálne výrobky obsahujú veľa rastlinných bielkovín, pre pacientov sú pripravené pečivo a cestoviny zo špeciálnej múky s nízkym obsahom bielkovín. Aby ste vyrovnali nedostatok esenciálnych aminokyselín, musíte si vziať aj špeciálnu zmes aminokyselín.

Nie všetci pacienti sú postihnutí rovnako. Aktivita fenylalanínhydroxylázy je obmedzená v rôznej miere v závislosti od typu mutácie. Preto sa množstvo proteínu, ktoré je možné absorbovať bez toho, aby hladina fenylalanínu stúpla nad cieľové rozpätie, líši od pacienta k pacientovi.

Kofaktor fenylalanínhydroxylázy

V Európe zatiaľ nebol schválený žiadny liek na liečbu fenylketonúrie.

Sapropterín je syntetická forma koenzýmu tetrahydro-

Nová účinná látka údajne zvyšuje aktivitu defektnej fenylalanínhydroxylázy u pacientov s fenylketonúriou, ktorú môže ovplyvňovať BH4, a tým dostatočne zvyšuje alebo obnovuje oxidačný metabolizmus fenylalanínu.

Sapropterín údajne umožňuje postihnutým osobám jesť prevažne bežné jedlo. Sapropterín by mohol uľahčiť život najmä deťom a dospievajúcim, ktorí musia dodržiavať prísnejšiu stravu ako dospelí.

Profil: Sapropterín

Obchodné meno: Kuvan

Výrobca: Merck Pharma GmbH, Darmstadt

Dátum implementácie: 1. apríla 2009

Zloženie: Každá tableta na perorálny roztok obsahuje 100 mg sapropterín dihydrochloridu (zodpovedá 77 mg sapropterínu). Pomocné látky: manitol (E 421), fosforečnan vápenatý, krospovidón typu A, kyselina askorbová (E 300), stearylfumarát sodný, riboflavín (E 101).

Veľkosti balenia, ceny a PZN: 30 tabliet, 800,22 EUR, PZN 9012789; 120 tabliet, 3171,95 eur, PZN 9012795.

Trieda materiálu: Iné prostriedky pre zažívací systém a metabolizmus. ATC kód: A16AX07.

Indikácia: Sapropterín je indikovaný na liečbu hyperfenylalanínémie u dospelých a detí vo veku od štyroch rokov s fenylketonúriou, ak sa preukázalo, že na takúto liečbu reagujú. Sapropterín je tiež indikovaný na liečbu hyperfenylalanínémie u pacientov s nedostatkom tetrahydrobiopterínu (BH4), u ktorých sa preukázalo, že na takúto liečbu reagujú.

Dávkovanie: Sapropterín sa má vždy užiť ako jedna dávka s jedlom v rovnakom čase dňa, najlepšie ráno rozpustený vo vode. Počiatočná dávka sapropterínu u pacientov s fenylketonúriou je 10 mg/kg telesnej hmotnosti jedenkrát denne a zvyčajne je stanovená v rozmedzí 5 až 20 mg/kg denne. Počiatočná dávka sapropterínu s nedostatkom BH4 je 2 až 5 mg/kg telesnej hmotnosti jedenkrát denne a môže sa zvýšiť až na 20 mg/kg denne.

Kontraindikácie: Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.

Vedľajšie účinky: Veľmi časté: bolesť hlavy, rinorea. Časté: bolesť hrtana, hltana, upchatý nos, kašeľ; Hnačka, zvracanie, bolesti brucha; Hypofenylalaninémia.

Interakcie: Aj keď súčasné použitie inhibítorov dihydrofolátreduktázy (napr. Metotrexát, trimetoprim) ešte nebolo skúmané, môžu tieto lieky pravdepodobne ovplyvňovať metabolizmus BH4. Pri súčasnom použití sapropterínu s akýmikoľvek inými látkami, vrátane tých, ktoré sa používajú lokálne, ktoré spôsobujú vazodilatáciu ovplyvňujúcou odbúravanie oxidu dusnatého (NO) alebo jeho účinky, vrátane klasických donorov NO, inhibítorov fosfodiesterázy typu 5 a minoxidilu, sa odporúča opatrnosť. Opatrnosť je potrebná u pacientov súbežne liečených levodopou, pretože to môže viesť k zvýšenej excitabilite a podráždenosti.

Varovania a preventívne opatrenia: Pacienti liečení Sapropterínom musia naďalej dodržiavať diétu s nízkym obsahom fenylalanínu a pravidelne sa podrobovať klinickým vyšetreniam. Pretrvávajúca alebo prerušovaná porucha metabolickej cesty fenylalanín-tyrozín-L-dihydroxyfenylalanínu (DOPA) môže viesť k nedostatočnej syntéze bielkovín a neurotransmiterov v tele. V prípade choroby sa odporúča návšteva lekára, pretože potom môže stúpať hladina fenylalanínu v krvi. Sapropterín sa má používať opatrne u pacientov náchylných na záchvaty. Sapropterín sa má používať opatrne u pacientov súbežne liečených levodopou, pretože kombinovaná liečba so sapropterínom môže spôsobiť zvýšenú excitabilitu a podráždenosť.

Účinné ústne

Sapropterín sa vždy užíva ako jedna dávka s jedlom v rovnakom dennom čase, najlepšie ráno, rozpustený vo vode. Na optimalizáciu terapeutického účinku môže byť potrebné užívať celkovú dennú dávku v dvoch až troch čiastkových množstvách rozložených na celý deň.

Po perorálnom užití rozpustenej tablety sa sapropterín absorbuje, maximálna plazmatická koncentrácia (Cmax) sa dosiahne tri až štyri hodiny po požití na prázdny žalúdok. Sapropterín dihydrochlorid sa primárne metabolizuje v pečeni na dihydrobiopterín a biopterín. Po perorálnom podaní sa vylučuje hlavne stolicou a iba malé množstvo močom.

Jedna tableta obsahuje 100 mg sapropterínu. Počiatočná dávka sapropterínu u pacientov s fenylketonúriou je 10 mg/kg telesnej hmotnosti jedenkrát denne a zvyčajne je stanovená v rozmedzí 5 až 20 mg/kg denne. Počiatočná dávka sapropterínu s nedostatkom BH4 je 2 až 5 mg/kg telesnej hmotnosti jedenkrát denne a môže sa zvýšiť až na 20 mg/kg denne.

Uspokojivou odpoveďou je pokles hladiny fenylalanínu v krvi o viac ako 30% alebo terapeutická cieľová hodnota individuálne stanovená pre pacienta ošetrujúcim lekárom. Pacienti, ktorí nedosiahnu tento cieľ počas opísanej fázy jednomesačného testu, musia byť klasifikovaní ako nereagujúci a nemali by dostávať ďalšiu liečbu sapropterínom.

Iba medzi 30 a 70% všetkých pacientov s fenylketonúriou reaguje na liečbu sapropterínom. Sapropterín je pravdepodobne obzvlášť účinný, ak existujú mutácie vo väzbových miestach kofaktorov génu fenylhydroxylázy. Záťažový test BH4 môže poskytnúť informácie o tom, či pacient reaguje na liečbu sapropterínom.

V niekoľkých randomizovaných, placebom kontrolovaných štúdiách fázy III u pacientov s fenylketonúriou sapropterín znižoval hladiny fenylalanínu v krvi a zvyšoval výskyt intolerancie fenylalanínu v strave.

Vedľajšie účinky: bolesť hlavy a rinorea

Asi 35% z 579 pacientov liečených sapropterín dihydrochloridom (5 až 20 mg/kg denne) v klinických štúdiách malo vedľajšie účinky. Najčastejšie to boli bolesti hlavy a rinorea. Časté boli laryngofaryngeálna bolesť, upchatie nosa a kašeľ, ako aj hnačky, zvracanie a bolesti brucha.

BH4 je kofaktorom v NO syntetáze. Pri súčasnom použití sapropterínu s akýmkoľvek činidlom vrátane tých, ktoré sa používajú lokálne a ktoré spôsobujú vazodilatáciu ovplyvnením odbúravania oxidu dusnatého (NO) alebo jeho účinkov, vrátane klasických donorov NO (napr. Trihydrát glycerolu), sa odporúča opatrnosť, Izosorbiddinitrát, nitroprusid sodný, molsidomín), inhibítory fosfodiestery typu 5 (inhibítory PDE-5) a minoxidil.

zdroj

Technické informácie od spoločnosti Kuvan ®, k decembru 2008.

Tlačová správa od spoločnosti Merck, Darmstadt, 26. septembra 2008.