Semagacestat nie je účinný

Prof. Dr. Hans-Christoph Diener, Essen

semagacestat

Semagacestat, inhibítor gama-sekretázy, nebol účinný v liečbe Alzheimerovej choroby v dvojito zaslepenej placebom kontrolovanej štúdii s 1 537 pacientmi s pravdepodobnou Alzheimerovou chorobou.
S komentárom prof. Dr. Hans-Christoph Diener

Alzheimerova choroba je zďaleka najbežnejšia demencia a s vekom rýchlo rastie.

V mozgu pacientov s Alzheimerovou chorobou sa nachádzajú usadeniny amyloidu-beta (Aβ-40 a Aß-42), ktoré sa nazývajú amyloidové plaky. Tieto plaky vznikajú nesprávnym rozkladom proteínu prekurzora amyloidu (APP) beta a gama sekretázami. Preto sa predpokladalo, že látky, ktoré inhibujú buď beta alebo gama sekretázu, môžu zabrániť progresii Alzheimerovej choroby (Obr).

Obr. 1. Sekvenčné štiepenie amyloidového prekurzorového proteínu beta a gama sekretázami vedie k tvorbe plakov [mod. po 1]

Semagacestat, látka vyvinutá Eli Lilly, je inhibítorom gama sekretázy. Štúdie fázy II preukázali pokles plazmatických hladín Ap-40 počas liečby, zatiaľ čo hladiny CSB Ap-40 neboli ovplyvnené.

Študovať dizajn

Táto štúdia je štúdiou fázy III, ktorá bola dvojito zaslepená a kontrolovaná placebom. V štúdii bolo 1537 pacientov s možnou Alzheimerovou chorobou randomizovaných do troch skupín:

  • Semagacestat 100 mg/deň
  • Semagacestat 140 mg/deň
  • Placebo

Štúdia trvala 76 týždňov. Cieľovými ukazovateľmi boli ADAS-cog (škála hodnotenia Alzheimerovej choroby pre poznávanie) a škála ADCS-ADL (kooperatívna štúdia Alzheimerovej choroby - aktivity každodenného života).

Výsledky štúdie

Štúdia bola Monitorovacou radou pre bezpečnosť údajov pred plánovaným ukončením štúdia zrušená. V tomto bode dostávalo 189 pacientov placebo, 153 nízku dávku a 121 vysokú dávku Semagacestatu. Vo všetkých troch liečených skupinách došlo k zhoršeniu kognitívnych schopností. V skupine s verom sa funkčné schopnosti zhoršili viac v skupinách s aktívnou liečbou ako v skupine s placebom. V skupine s verom bolo signifikantne viac nežiaducich udalostí, ako sú infekcie alebo úbytok hmotnosti, a okrem toho pokles lymfocytov a T buniek, imunoglobulínov, albumínu, proteínov a zvýšenie eozinofilov a cholesterolu.

komentovať

Výsledok tu uskutočnenej štúdie je frustrujúci a vytriezvený. Liečba inhibítorom gama sekretázy nielenže nemala požadovaný účinok, ale viedla aj k veľkému počtu (niekedy dokonca významným) zhoršením v primárnych a sekundárnych cieľoch. Okrem toho došlo k mnohým laboratórnym zmenám, ktoré naznačujú, že sa zdá, že gama sekretáza má dôležité funkcie nad rámec metabolizmu proteínu APP. Štúdia ukázala pokles plazmatických hladín Ap-40 a Ap-42, ale žiadne zníženie proteínu Ap v CSF. Negatívny výsledok nemá vplyv iba na látku vyvinutú Eli Lilly. Všetky ďalšie štúdie, ktoré sa plánujú alebo v súčasnosti uskutočňujú s týmto konceptom terapie, musia byť teraz kriticky preskúmané.

zdroj

Doody RS a kol .; Riadiaci výbor pre kooperatívnu štúdiu o Alzheimerovej chorobe; Siemers E, Sethuraman G, Mohs R; Študijná skupina Semagacestat. Štúdia fázy 3 semagacestatu na liečbu Alzheimerovej choroby. N Engl J Med 2013; 369: 341-50.

literatúry

1. Zhang C. Prírodné zlúčeniny, ktoré modulujú BACE1-spracovanie prekurzorového proteínu amyloid-beta pri Alzheimerovej chorobe. Discov Med 2012; 14: 189-97.