Senilná demencia (senilita)
Demencia vyznačuje sa postupným kognitívnym poklesom so zhoršovaním sociálnych a pracovných zručností.
Najznámejší neurodegeneratívny stav, ktorý spôsobuje demenciu a postihuje ľudí stredného a staršieho veku, je Alzheimerova choroba.
Je to podmienka degeneratívne, nevyliečiteľné a terminálne. Každý štvrtý človek, asi 85, má demenciu.
Viac ako 35 miliónov ľudí na celom svete trpí demenciou. Prevalencia sa zdvojnásobuje každých 20 rokov.
Alzheimerovu chorobu je potrebné odlíšiť od iných príčin demencie: vaskulárnej demencie, demencie s Lewyho telieskami, Parkinsonovej demencie, frontotemporálnej demencie a reverzibilnej demencie. Alzheimerovu chorobu spôsobujú genetické faktory, faktory životného prostredia a životného štýlu. Histopatologickým znakom je β-amyloid, bielkovina, ktorá sa ukladá vo forme senilných plátov. Z vášho proteínu, ktorý sa ukladá v mikrotubuloch, sa vytvárajú intracelulárne usadeniny. vo forme aglomerácií neurofibríl.
Alzheimerovu chorobu prvýkrát diagnostikoval v roku 1907 Alois Alzheimer, 51-ročná žena s rýchlym poškodením pamäte a duševnými poruchami. Klinické a neuropatologické štúdie identifikovali senilné plaky a aglomerácie neurofibríl a preukázali, že sú základom procesu neurodegenerácie. P-amyloid je výsledkom proteolýzneho procesu uskutočňovaného p-sekretázou, ktorá pôsobí na prekurzor APP a generuje produkt sApPP, v ktorom je tiež obsiahnutý p-amyloid.
Diagnóza Alzheimerovej choroby nie je založená iba na strate pamäti a zhoršení aspoň jedného kognitívneho procesu, ale aj na zhoršení globálnych funkcií, schopnosti vykonávať bežné každodenné činnosti a na zhoršení sociálneho kontaktu a zručností. Aj pri diagnostike je dôležité zvýrazniť senilné plaky.
Klinický obraz popísaný Alzheimerovou chorobou sa líši v závislosti od postihnutej oblasti mozgu. Stav bol rozdelený do dvoch klinických fáz v závislosti od veku nástupu: presenilná demencia sa vyskytuje u jedincov vo veku 65 rokov, vek, po ktorom sa stav významne zvyšuje.
Skoré formy demencie predstavujú 5% prípadov, majú genetickú predispozíciu a sú spojené s autozomálne dominantnými mutáciami jedného z troch génov: gén pre proteín prekurzora amyloidu (APP), gén pre presenilín 1 (PS) alebo pre presenilín 2. V rané rodinné formy boli v Lewyho tele zvýraznené.
Epidemiológia
Prevalenčné štúdie Alzheimerovej choroby v Európe uviedli, že tento stav má 4,4% ľudí vo veku nad 65 rokov. Pre ľudí nad 70 rokov je sadzba 9,7%. Celková prevalencia Alzheimerovej choroby u ľudí starších ako 60 rokov je 3,9%. Vo vyspelých krajinách sa u 1 z 10 ľudí vo veku nad 65 rokov vyskytuje demencia a vo veku nad 85 rokov u Alzheimerovej choroby.
Štúdie ukazujú, že u ľudí starších ako 65 rokov je výskyt 15 až 1 000 ľudí ročne. V prospektívnej švédskej štúdii uskutočnenej počas trojročného obdobia, ktorá zahŕňala 987 ľudí vo veku 75-79 rokov, bola stanovená miera demencie u žien 19,6 a 12,4 na 1 000 ľudí ročne. respektíve muži. Pri viac ako 90 rokoch je miera demencie 86,7 na 1 000 ľudí u žien a 15,0 na 1 000 ľudí u mužov.
Rizikové faktory
Na základe epidemiologických štúdií, neurozobrazovania a histopatologických vyšetrení boli vo vývoji Alzheimerovej choroby navrhnuté tri teórie:
- genetika
- cievny
- psychosociálne
Genetická teória
Vaskulárna teória
Faktory ovplyvňujúce cievy, ako je fajčenie, obezita, zvýšený celkový cholesterol v sére, spolu s vysokým krvným tlakom, cukrovkou a asymptomatickou cievnou mozgovou príhodou, sú spojené so zvýšeným rizikom demencie.
Fajčenie
Niekoľko štúdií zistilo, že fajčiari majú vyššie riziko vzniku Alzheimerovej choroby ako nefajčiari, o ktorých je známe, že ide o proces vaskulárnej obštrukcie stimulovaný tabakom.
alkoholu vo veľkých množstvách spôsobuje demenciu. U hrnčiarov v strednom veku, ktorí sú tiež nositeľmi vody E4, je trikrát vyššia pravdepodobnosť vzniku demencie. Alkohol má nepriaznivé účinky na mozog, ako je mozgová atrofia a znížený objem mozgu. Aj mierne množstvo alkoholu má nepriaznivé následky.
Vysoký krvný tlak Nekontrolovaný vek u ľudí stredného veku je neskôr spojený so zvýšeným rizikom vzniku Alzheimerovej choroby. Výsledky štúdií odhalili ochranný účinok antihypertenznej liečby pred vznikom Alzheimerovej choroby a demencie. Ochranný účinok antihypertenzív závisí od dĺžky liečby a od veku pacienta. Najvyšší ochranný účinok sa zistil u ľudí do 75 rokov a u ľudí dlhodobo liečených. Antihypertenzívna liečba má ochranný účinok proti demencii spomalením procesu aterosklerózy, znížením počtu aterosklerotických lézií a zlepšením prekrvenia mozgu.
hypercholesterolémia
Celkové hladiny cholesterolu v sére zvýšené v strednom veku sú rizikovým faktorom pre vznik Alzheimerovej choroby v starobe. Štúdie ukazujú, že užívanie statínov (liekov, ktoré znižujú hladinu cholesterolu v sére), znižuje prevalenciu Alzheimerovej choroby. Statíny môžu znižovať produkciu beta amyloidu a mať priaznivejšie účinky na nervový systém tým, že pomáhajú znižovať riziko vzniku Alzheimerovej choroby.
Výživové faktory
Niekoľko štúdií preukázalo znížené riziko Alzheimerovej choroby pri zvýšenom príjme antioxidantov, ako sú vitamíny C a E, prostredníctvom stravy alebo doplnkov výživy. Strava s vysokým obsahom nasýtených tukov a cholesterolu zvyšuje riziko Alzheimerovej choroby, zatiaľ čo strava založená na nenasýtených mastných kyselinách a rybách má ochranný účinok pred demenciou.
Cukrovka
Má dvojaký dopad na vaskulárnu aj neurodegeneratívnu demenciu. Nástup cukrovky v strednom a dlhom veku podporuje vznik Alzheimerovej choroby. Podmienky pred cukrovkou, prediabetes a porucha glukózovej tolerancie sú súčasne spojené so zvýšeným rizikom demencie u starších ľudí. Tento determinizmus možno vysvetliť pridruženými chorobami vyvolanými cukrovkou, ako je hypertenzia a dyslipidémia.
Kardiovaskulárne a cerebrovaskulárne ochorenia
Bolo pozorované, že u ľudí s infarktom myokardu a ischemickou cievnou mozgovou príhodou je vyššia pravdepodobnosť vzniku demencie. Ľudia s najvyšším rizikom demencie sú ľudia s ochorením periférnych tepien, čo naznačuje, že rozsiahla periférna ateroskleróza je rizikovým faktorom pre Alzheimerovu chorobu. Histopatologické štúdie preukázali, že v mozgu zodpovednom za syndróm demencie koexistujú cerebrovaskulárne lézie, ateroskleróza a neurodegeneratívne zmeny.
Psychosociálna teória
Zdá sa, že slabé vzdelanie zvyšuje riziko demencie. Nedostatočné zapojenie do sociálnych aktivít vedie k zníženiu kognitívnych funkcií a demencii. Riziko demencie je vyššie u starších ľudí, ktorí mali prerušený život. Naproti tomu aktívni ľudia majú nižšie riziko vzniku demencie.
Pravidelná fyzická aktivita je ochranným faktorom proti demencii. Akýkoľvek druh fyzickej aktivity, bežné činnosti alebo športy znižujú riziko demencie a zabraňujú kognitívnym poruchám.
Akýkoľvek druh intelektuálnej činnosti, od čítania po spoločenské a kultúrne aktivity, tkanie, záhrada, tanec, hra na nástroji, sledovanie televíznych programov, má ochranný účinok proti demencii. Švédska štúdia ukázala, že zložité činnosti znižujú riziko demencie. Štúdia neuroimagingu zistila, že zložitá duševná aktivita počas života znižuje hipokampálnu atrofiu (oblasť mozgu zodpovedná za pamäť).
Postischemická demencia
Trauma a neurozápaly pri Alzheimerovej chorobe
neurozápalu
K poúrazovému poraneniu mozgu dochádza pri aktivácii mikroglií, ktoré podporujú zvýšené hladiny interleukínu-10 a TGF-β, ktoré sú protizápalovými cytokínmi, poskytujú nervovú ochranu a regeneráciu. Mikroglie majú fagocytárne vlastnosti a odstraňujú β-amyloidové plaky. Po traume mikroglie pretrvávajú mesiace, ba roky a vyvolávajú chronický zápal. Chronický zápal mozgu priťahuje prozápalové cytokíny, ako je Il-lp, TNF-a a Il-6 a chemokíny. Prozápalový stav je spôsobený po traume, pretože sa vyskytuje oxidačný stres a hypoxia, ktoré stimulujú mikroglie a astrocyty k uvoľňovaniu Il-lp, TNF-a, interferónu-y, IL-6. Tieto prozápalové cytokíny stimulujú y-sekretázu, ktorá zvyšuje hladinu beta amyloidu exacerbáciou Alzheimerovej choroby.
Oxidačný stres a Alzheimerova choroba
Alzheimerova choroba v predklinickom štádiu
Fyziologické starnutie mozgu a demencia sú spojené s úbytkom neurónov a hromadením beta amyloidu a neurofibríl, avšak rozsah a distribúcia lézií nie je v obidvoch situáciách rovnaká. U nepostihnutých jedincov sa ložiská objavujú najmä v hipokampe a pri demencii sa vyskytujú difúzne v časovom neokortexe. Alzheimerova choroba navyše spôsobuje obrovskú stratu pyramídových neurónov v hipokampe. Popísané sú tri stupne Alzheimerovej choroby: predklinické, prodromálne a demencia.
Predklinickými biomarkermi Alzheimerovej choroby sú beta amyloid42 a váš proteín mozgovomiechového moku. Zvýšenie vašich pomerov: beta amyloid42 a p-tau: beta amyloid42 sú prediktívnym faktorom pri premene normálnej kognitívnej funkcie na demenciu.
U ľudí s rizikom Alzheimerovej choroby bol tiež opísaný znížený stredný objem temporálneho laloku a expanzia komôr. Pozorovala sa tiež redukcia šedej hmoty v temennom laloku, atrofia prefrontálnej kôry.
Diagnostické
Histopatologická diagnóza
Definitívna diagnóza Alzheimerovej choroby je histopatologická. Mikroskopické vyšetrenie fragmentov kortikálnych rezov ukazuje, že smrť neurónov je spôsobená extracelulárnymi amyloidovými plakmi a neurofibrilárnymi spleteninami vytvorenými z vášho hyperfosforylovaného proteínu. Strata neurónov spôsobuje vakuolizáciu šedej hmoty a astrogliózu, čo môže byť mechanizmus na opätovné pripojenie stratených nervových dráh.
Zobrazovacia diagnostika
PET sken (pozitrónová emisná tomografia) odhalí hypoperfúziu alebo hypometabolizmus centrálneho nervového systému. Je to účinná metóda pri diferenciálnej diagnostike Alzheimerovej choroby a fronto-temporálnej vaskulárnej demencie. 18-PET fluórodeoxyglukóza zdôrazňuje zmeny v metabolizme, ako je hypometabolizmus alebo znížená signalizácia Alzheimerovej choroby.
GDP (Pittsburská zlúčenina B) je látka, ktorá má afinitu k amyloidu a viaže sa na amyloidové usadeniny v mozgu. Asi 10% - 20% starších ľudí nad 65 rokov má pozitívny HDP, jeho hodnota sa zvyšuje na viac ako 50% u starších ľudí nad 80 rokov.
MRI (nukleárna magnetická rezonancia) ukazuje hipokampálnu atrofiu a znížený globálny objem mozgu, zmeny súvisiace s progresiou ochorenia a klinickými prejavmi. Kortikálna atrofia môže byť súčasne dokázaná počítačovou tomografiou (CT).
Molekulárna diagnostika
Prítomnosť produktov pochádzajúcich z amyloidu a hladina proteínu tau a p-tau sa určujú z mozgovomiechového moku. V mozgovomiechovom moku pacientov s Alzheimerovou chorobou sa nachádza amyloid beta a vysoké koncentrácie vašich bielkovín a P-tau. Existencia troch faktorov poskytuje lepšiu presnosť diagnózy ako každý z nich zvlášť.
Terapia pri Alzheimerovej chorobe
Antioxidanty
Cholinergická a glutamatergická terapia
Aktivácia cholinergných receptorov vedie k zvýšeniu pozornosti na ďalšie kognitívne procesy a zmenený cholinergný prenos je spojený s poruchami kognitívnych procesov, aké sa vyskytujú pri Alzheimerovej chorobe. Glutamát je hlavný excitačný neurotransmiter v centrálnom nervovom systéme a zúčastňuje sa všetkých kognitívnych procesov.
Kombinovaná liečba spočíva v podaní lieku s účinkom na cholinergné receptory (donezepil, galantamín, rivastigmín) a glutamatergiká (memantín). Randomizované štúdie fázy III preukázali, že memantín v kombinácii s cholínergickými liekmi je účinný u pacientov so stredne ťažkým až stredne ťažkým ochorením. Niekoľko štúdií preukázalo prevahu kombinovanej liečby nad monoterapiou v kognitívnom, behaviorálnom a celkovom stave pacientov so stredne ťažkou až ťažkou Alzheimerovou chorobou.
Kombinovaná terapia spomaľuje progresiu ochorenia a predchádza agresívnemu správaniu a vzrušeniu.
Inhibítory Γ-sekretázy a modulátory Alzheimerovej choroby
Y a β sekretázy sa podieľajú na produkcii beta amyloidu z Alzheimerovej choroby, prekurzorového proteínu beta amyloidu. Modulátory prevádzajú prekurzorový proteín beta amyloidu na kratšie, menej škodlivé peptidy alebo inhibujú proteolýzu proteínu beta-amyloidného proteínu.
Prevencia Alzheimerovej choroby je založená na redukcii beta amyloidu v mozgu. Terapia si kladie za cieľ spomaliť progresiu ochorenia, ak sa podáva pred alebo bezprostredne po prvých príznakoch narušených kognitívnych procesov.
Medzi inhibítory secret-sekretázy patria kalpainové peptidy a inhibítory proteazómu. P-sekretáza môže byť tiež inhibovaná analógmi difluóralkoholu.
Lieky upravujúce chorobu
Lieky upravujúce chorobu sú látky, ktoré spomaľujú progresiu štrukturálneho poškodenia. Znižujú produkciu beta amyloidu, zabraňujú agregácii molekúl beta amyloidu, zabezpečujú klírens beta amyloidu. Žiadny z týchto liekov sa v štúdiách fázy III nepreukázal ako účinný.
Medzi lieky, ktoré znižujú produkciu beta amyloidu, patria tiazolidíndióny, rosiglitazón a pioglitazón, ktoré potláčajú expresiu beta sekretázy. Toto znižuje produkciu beta amyloidu v mozgu bez akejkoľvek toxicity po viac ako siedmich mesiacoch.
Lieky, ktoré zabraňujú agregácii beta amyloidov
Agregácia beta amyloidových monomérov na oligoméry spôsobuje prvé neurotoxické prejavy. Tramiprostrát je glykozaminoglykán, ktorý sa viaže na beta amyloidové monoméry a zabraňuje tvorbe oligomérov. Avšak tramiprostrát neprináša výrazné zlepšenia.
Agregáciu beta amyloidových plakov a ich stabilizáciu podporuje zinok a meď. Cheláty môžu byť účinné pri rozpúšťaní usadenín amyloidu beta.
Lieky, ktoré podporujú klírens
Imunoterapia sa považuje za jeden z najsľubnejších terapeutických prostriedkov pri Alzheimerovej chorobe, pretože môže ovplyvniť produkciu, agregáciu a skladovanie beta amyloidu. Aktívna imunizácia očkovaním zahŕňa tvorbu protilátok proti beta amyloidu a pasívna imunoterapia spočíva v podaní protilátok z exogénneho zdroja. Podávanie intravenóznych imunoglobulínov vychádza z predpokladu, že stabilizujú kognitívne funkcie u pacientov s Alzheimerovou chorobou. Predbežné nedávno zverejnené výsledky ukazujú, že pacienti s miernymi formami demencie zostávajú klinicky stabilní po dobu troch rokov.
Bapineuzumab a solanezumab sú anti beta amyloidové protilátky. Zníženie fibrilárneho amyloidu sa pozorovalo 18 mesiacov po liečbe, ale nepozoroval sa žiadny vplyv na kognitívne funkcie. Po podaní solanezumabu sa prínosy pozorovali iba pri ľahkých formách Alzheimerovej choroby.
Doplnky výživy
Na liečbu Alzheimerovej choroby je účinných niekoľko doplnkov výživy, ako sú omega-3 polynenasýtené mastné kyseliny, kofeín, kari. Počet 5-6 šálok kávy denne, zelený čaj, červené víno inhibuje amyloidózu a produkciu beta amyloidu.