Sitagliptín

Inhibítor dipeptidyl peptidázy-4 pre pacientov s diabetes mellitus 2. typu

Roland Büttner, Regensburg, Annemarie Musch a Susanne Heinzl, Stuttgart

Sitagliptín je prvým zástupcom novej skupiny látok na liečbu pacientov s diabetes mellitus 2. typu, inhibítorov dipeptidylpeptidázy-4. Sitagliptín inhibuje rozklad inkretínov GLP-1 a GIP a v závislosti od koncentrácie glukózy zvyšuje sekréciu inzulínu z beta buniek Langerhansových ostrovčekov.
Sitagliptín sa môže užívať raz denne kvôli jeho dlhému polčasu 12 hodín. Sitagliptín je v Nemecku schválený pre pacientov s diabetes mellitus 2. typu na zlepšenie kontroly hladiny cukru v krvi v kombinácii s metformínom alebo tiazolidíndiónom, ak diéta a cvičenie plus metformín alebo tiazolidíndión dostatočne neznižujú hladinu cukru v krvi. Sitagliptín je neutrálny z hľadiska hmotnosti a dobre znášaný.
Drug Therapy 2007; 25: 436-40.

Reguláciu hladiny cukru v krvi vykonávajú hlavne peptidové hormóny inzulín a glukagón, ktoré sa produkujú na Langerhansových ostrovčekoch v pankrease. Inzulín sa produkuje a uvoľňuje v beta bunkách a glukagón v alfa bunkách Langerhansových ostrovčekov. Ak sa zvýši koncentrácia glukózy v krvi, uvoľní sa viac inzulínu. Vďaka tomu svaly a tukové tkanivo absorbujú viac glukózy: hladina cukru v krvi klesá. Ak je hladina glukózy v krvi nízka, vylučuje sa viac glukagónu, čo podporuje tvorbu a uvoľňovanie glukózy z pečeňových buniek do krvi.

Porušená funkcia pankreatických beta a alfa buniek spolu s periférnou inzulínovou rezistenciou sa považujú za patofyziologický základ diabetes mellitus 2. typu. Dysfunkcia beta buniek a inzulínová rezistencia sa začínajú mnoho rokov pred klinickým prejavom diabetes mellitus 2. typu. V čase diagnózy je už okolo 50% beta buniek zahynulo (obr. 1). Jedným z markerov dysfunkcie beta buniek sú zvýšené hladiny proinzulínu.

Podľa novších zistení sa inkretíny tiež podieľajú na regulácii hladiny glukózy v krvi. Inkretíny sú peptidové hormóny, ktoré sa produkujú na sliznici tenkého čreva; dôležitými predstaviteľmi tejto hormonálnej triedy sú peptid podobný glukagónu 1 (GLP1) a inzulínotropný peptid závislý od glukózy (GIP). Na zvieracom modeli stimulujú GIP a GLP-1 rast aj uvoľňovanie inzulínu z beta buniek pankreasu. GLP-1 tiež inhibuje sekréciu glukagónu alfa buniek. Veľkou výhodou vylučovania inzulínu vyvolaného inkretínmi je jeho závislosť od enterálne dodávanej glukózy: Normálne sa po perorálnom podaní glukózy uvoľní podstatne viac inzulínu ako po intravenóznom podaní rovnakého množstva glukózy. Tento takzvaný inkretínový efekt (obr. 2) je založený na pôsobení GLP-1 a GIP.

U diabetikov 2. typu je inkretínový účinok znížený. Z toho sa odvodilo, že u diabetikov typu 2 môže byť zvýšenie hladiny inkretínu terapeuticky užitočné. Inkretíny však majú iba veľmi krátky účinok: GLP-1 je v tele inaktivovaný v priebehu niekoľkých minút enzýmom dipeptidylpeptidáza-4 (DPP-4). Tento enzým sa nachádza na črevných a obličkových hraničných membránach, v kapilárnom endoteli a v rozpustnej forme v krvnom obehu.

Tu prichádzajú na rad inhibítory DPP-4 (obr. 3). Inhibítory DPP-4 tak zvyšujú koncentráciu GLP-1, a pôsobia teda ako inkretínové zosilňovače. Celkovo majú podobný profil aktivity ako inkretínové mimetiká, napríklad exenatid (Byetta®) [pozri farmakoterapia 2007; 25: 284–9]. Na rozdiel od exenatidu sa inhibítory DPP-4 môžu podávať orálne.

DPP-4 inhibítor sitagliptín

Sitagliptín (Januvia®) (obr. 4) je prvým predstaviteľom novej triedy inhibítorov DPP-4 pre perorálnu liečbu cukrovky 2. typu. V Európe bol schválený 21. marca 2007.

Farmakodynamika

Sitagliptín sa viaže na DPP-4 a vedie tak k reverzibilnej, kompetitívnej inhibícii tohto enzýmu (Ki = 9 nM, IC50 = 18 nM). Zvýšenie inkretínového účinku vedie k glukózovo závislému uvoľňovaniu inzulínu, čo následne spôsobuje pokles hladiny cukru v krvi. Afinita sitagliptínu k DPP-8 a DPP-9, ktorých fyziologická funkcia nie je v súčasnosti známa, je nízka. To je dôležité, pretože pri inhibícii DPP-8/9 sa môžu vyvinúť toxické účinky.

Keď sa pacientom s diabetes mellitus typu 2 (n = 58) podala jednorazová dávka medzi 25 a 200 mg sitagliptínu, bolo možné preukázať nasledujúce účinky závislé od dávky [podľa Herman G a kol. J Clin Endocrin Metabol 2006]:

Inhibícia aktivity DPP-4 počas 24 hodín
Zvýšenie koncentrácie aktívneho inkretínu (približne dvojnásobné)
Zvýšenie hladiny inzulínu a zníženie hladiny glukagónu
Zníženie koncentrácie glukózy po perorálnej expozícii glukóze

Farmakokinetika (tab. 1)

Sitagliptín sa môže užívať bez ohľadu na príjem potravy. Po perorálnom podaní sa sitagliptín rýchlo vstrebáva. Maximálne plazmatické koncentrácie sa dosahujú 1 až 4 hodiny po požití. Väzba na plazmatické bielkoviny je relatívne nízka. Polčas viac ako 12 hodín umožňuje jeho podávanie jedenkrát denne. Rozsah a trvanie inhibície DPP-4 nezávisia od pohlavia alebo indexu telesnej hmotnosti. U starších pacientov nie je potrebná úprava dávky.

U pacientov so stredne ťažkým až ťažkým poškodením funkcie obličiek sa použitie kvôli nedostatku skúseností neodporúča.

Klinické štúdie

Monoterapia

V troch randomizovaných, dvojito zaslepených a placebom kontrolovaných štúdiách fázy III bola skúmaná účinnosť a znášanlivosť monoterapie sitagliptínom u pacientov s diabetes mellitus 2. typu počas 12 (Japonsko), 18 a 24 týždňov. V štúdiách boli pacientom (n = 150, n = 512 a n = 741), ktorí mali hodnotu HbA1c medzi 7 a 10% po dvojtýždňovej zaslepenej fáze zábehu - v ktorej dostávali placebo -, buď 100 alebo 200 mg sitagliptínu denne alebo placebo. Kritériá pre účinnosť liečby boli vplyv na hodnotu HbA1c, ako aj hladinu cukru v krvi nalačno a po jedle.

Vo všetkých štúdiách bola hodnota HbA1c signifikantne znížená sitagliptínom v porovnaní s placebom: Po 18 týždňoch klesla hodnota HbA1c z priemeru 8,1% placeba korigovaného o 0,60 percentuálneho bodu zo 100 a o 0,48 percentuálneho bodu zo skupiny 200 mg (každý p Raz I, Hanefeld M, Xu L, Caria C a kol. Účinnosť a bezpečnosť inhibítora dipeptidyl peptidázy-4 sitagiptínu v monoterapii u pacientov s diabetes mellitus 2. typu. Diabetologia 2006; 11: 2564-71.

R. osenstock J, Brazg R, Andryuk P a kol. Účinnosť a bezpečnosť inhibítora dipeptidylpeptidázy-4 sitagliptínu pridaného k prebiehajúcej liečbe pioglitazónom u pacientov s diabetom 2. typu: 24-týždňová, multicentrická, randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia s paralelnými skupinami. Clin Ther 2006; 28: 1556-63.

Stein PP, Williams-Herman D, Khatami H, Meininger G a kol. Sitagliptín, selektívny inhibítor DPP-4, je dobre tolerovaný u pacientov s diabetom 2. typu: súhrnná analýza 5141 pacientov v klinických štúdiách až do 2 rokov. 67. výročné vedecké zasadnutia Americkej asociácie pre cukrovku, Chicago, 22. - 26. júna 2007: Abstrakt 0534-P.

Spojené kráľovstvo prospektívna štúdia cukrovky 16. Prehľad 6-ročnej liečby cukrovky typu II: progresívne ochorenie. Spojené kráľovstvo Prospective Diabetes Study Group. Diabetes 1995; 44: 1249-58.

Priv.-Doz. DR. med. Roland Buettner, Klinika a poliklinika pre vnútorné lekárstvo I, Univerzita v Regensburgu, 93042 Regensburg, e-mail: [email protected]
DR. rer. nat. Annemarie Musch, Dr. rer. nat. Susanne Heinzl, redaktorka drogovej terapie, Birkenwaldstrasse 44, 70191 Stuttgart

Obr. 1. Patofyziologický priebeh diabetes mellitus
IGT = narušená glukózová tolerancia