Špeciálny objav Spoločný výživový doplnok by mohol stimulovať imunoterapiu proti
Štúdia Ludwiga Cancer Research našla mechanizmus, ktorým drsné vnútorné prostredie nádoru sabotuje T lymfocyty, hlavné bunkové látky protinádorovej imunitnej odpovede.
Štúdia publikovaná v časopise Nature Immunology popisuje, ako rôzne stresory prevládajúce v mikroprostredí nádoru narúšajú generátory energie alebo mitochondrie T lymfocytov, ktoré infiltrujú nádory (TIL), a tým ich tlačia do pomalého stavu známeho ako terminálne vyčerpanie.
Štúdia, ktorú viedol Ludwig Lausanne, pridružený člen spoločnosti Ping-Chih Ho, tiež zistila, že široko dostupný doplnok výživy - nikotínamid ribozid (NR) - pomáha TIL prekonať mitochondriálnu dysfunkciu a zachovať si schopnosť útoku. nádory u myší - melanóm a rakovina hrubého čreva.
„TIL majú často vysokú afinitu k antigénom exprimovaným rakovinovými bunkami,“ hovorí Ho. „To znamená, že by v zásade mal energicky útočiť na rakovinové bunky. To však často nevidíme. Ľudia si vždy mysleli prečo, pretože to naznačuje, že najlepší vojaci imunitného systému sú zraniteľní, keď vstúpia na bojisko nádoru. Naša štúdia poskytuje mechanické pochopenie toho, prečo sa to deje, a navrhuje možnú stratégiu prevencie účinku, ktorú je možné rýchlo vyhodnotiť v klinických štúdiách, “vysvetľuje.
Vnútorné jamky nádorov sú často zbavené kyslíka a základných živín, ako je glukóza z cukru. Bunky v týchto stresových podmienkach upravujú svoje metabolické procesy tak, aby to kompenzovali - napríklad produkciou väčšieho množstva mitochondrií a spaľovaním tukových zásob energie.
Je známe, že v nádoroch predĺžená stimulácia rakovinovými antigénmi tlačí TIL do vyčerpaného stavu vyznačeného expresiou PD-1 - signálneho proteínu, ktorý potláča reakcie T-buniek a je zameraný na existujúce imunoterapie „blokujúce body“. kontrola “. Ak bude takéto vyčerpanie udržateľné, môže sa stať trvalým a pretrvávať aj po odstránení stimulu rakovinových antigénov.
Ho a kolegovia zistili, že vyčerpané TIL sú plné poškodených mitochondrií - alebo „depolarizovaných“. Rovnako ako staré batérie, aj depolarizované mitochondrie v podstate neobsahujú napätie potrebné na výrobu energie. Funkčná analýza ukázala, že tieto T bunky s najviac depolarizovanými mitochondriami sa správali viac ako terminálne vyčerpané T bunky, podľa Ho.
Ho a kolegovia poukazujú na to, že akumulácia depolarizovaných mitochondrií je spôsobená predovšetkým neschopnosťou TIL odstraňovať a tráviť poškodené prostredníctvom procesu známeho ako mitofágia. „TIL môžu produkovať nové mitochondrie, ale pretože nevylučujú staré, chýba im priestor na prispôsobenie tých nových,“ uviedol Ho.
Genómy týchto TIL sú tiež preprogramované epigenetickými modifikáciami - chemickými skupinami pridávanými k DNA a jej proteínovým obalom - aby sa indukovali vzorce génovej expresie spojené s terminálnym vyčerpaním.
Vedci zistili, že rozpad mitofágie pramení z konvergencie faktorov: chronickej stimulácie rakovinovými antigénmi, signalizácie PD-1 a metabolického stresu z nedostatku živín a kyslíka. Tiež ukazujú, že epigenetické preprogramovanie, ktoré fixuje TIL v terminálne vyčerpanom stave, je dôsledkom, nie príčinou, mitochondriálnej dysfunkcie.
Čo hovoria ďalšie štúdie
Súvisiaca práca ďalších výskumníkov - vrátane spoluautorov súčasnej štúdie, výskumníčky Ludwig Lausanne Nicoly Vannini a riaditeľa pobočky Ludwiga Lausanne Georga Coukosa - ukázala, že NR, chemický analóg vitamínu B3, môže stimulovať mitofágiu a zlepšovať mitochondriálnu kapacitu. iné typy buniek.
S ohľadom na to vedci skúmali, či NR môže zabrániť aj tomu, aby sa TIL zapojili do terminálneho vyčerpania. Ich experimenty s bunkovými kultúrami ukázali, že doplnok zlepšoval mitochondriálnu zdatnosť a zvyšoval funkciu T buniek pri stresoch podobných tým, ktoré sú v prostredí mikroprostredia nádoru.
Doplnok výživy NR stimuloval najmä protinádorovú aktivitu TIL v modeli rakoviny kože a hrubého čreva myši. V kombinácii s anti-PD-1 a iným typom blokátora kontrolných bodov, anti-CTLA-4 imunoterapiou, významne inhiboval rast nádoru u myší.
Ukázalo sa teda, že podľa Ho môžeme byť schopní použiť výživový prístup na zlepšenie imunoterapie ako kontrolného bodu pre rakovinu. Spolu s kolegami teraz skúma signály z depolarizovaných mitochondrií, ktoré epigeneticky preprogramujú TIL na terminálne vyčerpanie - informácie, ktoré by sa dali použiť všeobecnejšie na zlepšenie imunoterapie rakoviny.