Spinálne amyotrofy

Spinálne amyotrofie alebo spinálne svalové atrofie sú heterogénnou genetickou a klinickou skupinou oslabujúcich zriedkavých stavov, pre ktoré je charakteristická degenerácia dolných motorických neurónov (nachádza sa v prednom medulárnom rohu) a sekundárna atrofia rôznych svalových skupín. Klinické spektrum rôznych spinálnych svalových atrofií sa líši od úmrtia v ranom detstve po normálny život dospelých s miernou slabosťou.

Pri všetkých spinálnych amyotrofiách je hlavným znakom svalová slabosť spojená so svalovou atrofiou. Je to dôsledok denervácie alebo straty kontrakčného signálu prenášaného motorickými neurónmi v mieche. Za normálnych okolností sa elektrický signál prenáša z miechy do svalov cez axón motorického neurónu, ale v spinálnych amyotrofoch stratil schopnosť prenášať signály do svalov celý motorický neurón alebo iba jeho axón.

Príznaky amyotrofií Poranenia miechy spolu úzko súvisia a niekedy aj s vekom ich vzniku. Niektoré stavy majú rôzne klinické prejavy od detstva až po dospelosť, pričom u rôznych postihnutých jedincov dochádza k narušeniu medzi týmito dvoma extrémami. Ostatné spinálne amyotrofy majú odlišný a často závažný vývoj. Niektoré z nich sú veľmi zriedkavé a sú opísané iba u niekoľkých jedincov. Avšak vo všetkých prípadoch je väčšina príznakov dôsledkom svalovej slabosti.

Aj keď prítomnosť príznakov môže naznačovať určitý genetický stav v skupine spinálnych amyotrofií, ochorenie sa dá určite potvrdiť iba genetickým testovaním, ktoré zistí zodpovednú genetickú mutáciu.

Rovnako ako u väčšiny genetických stavov, ani pri liečbe spinálnych amyotrofií neexistuje žiadny liek. Pre pacientov sa často používajú podporné terapie, ktoré často zahŕňajú zapojenie niekoľkých medicínskych odborov vrátane pneumológie, neurológie, ortopedickej chirurgie, ATI a výživy. Pacienti majú tiež úžitok z používania asistovaných technológií.

Patofyziologický mechanizmus

Spinálne amyotrofy sú spôsobené postupnou degeneráciou motorických jednotiek postupnou stratou buniek predného miechového rohu. Môžu byť tiež zapojené jadrá hlavových nervov V-XII v dolnom mozgu. Histologicky možno pozorovať rôzne stupne degenerácie. Keď ubúda nervových buniek, dochádza k ich náhrade v dôsledku gliózy, pyknózy a sekundárnej Walleriánskej degenerácie koreňov a periférnych nervov. Tieto procesy sa zvyčajne začínajú na kaudálnom konci miechy a sú symetrické. Dolné končatiny sú postihnuté rýchlejšie a hlbšie ako horné končatiny. Táto degenerácia postihuje hlavne proximálne svaly pred distálnymi.

Klasifikácia

Podľa typu postihnutých svalov, spinálne amyotrofie možno rozdeliť na:

proximálne spinálne amyotrofie (stavy, ktoré postihujú hlavne proximálne svaly)
distálne spinálne amyotrofy (stavy, ktoré sa prekrývajú s distálnymi dedičnými motorickými neuropatiami a ovplyvňujú hlavne distálne svaly).

Podľa prevalencie amyotrofie sa delia na:

autozomálna recesívna proximálna spinálna amyotrofia, zodpovedná za 95% prípadov a často sa označuje ako spinálna amyotrofia (stav spojený s genetickou mutáciou génu SMN1 na chromozóme 5q)
lokalizované spinálne amyotrofie, zriedkavejšie stavy, popísané iba u niekoľkých pacientov na celom svete (spojené s mutáciami v génoch iných ako SMN1, niekedy nazývaných atrofie spinálneho svalstva iné ako 5q).

Robí sa podrobnejšia klasifikácia v závislosti od génu spojeného so stavom (ak je identifikované):

Pri všetkých formách spinálnej amyotrofie (okrem spinálnej amyotrofie viazanej na X typu 1) sú ovplyvnené iba motorické neuróny umiestnené v predných medulárnych rohoch; senzorické neuróny, ktoré sa nachádzajú v zadnom rohu, nie sú ovplyvnené. Dedičné stavy, ktoré spôsobujú slabosť v dôsledku motorickej denervácie a senzorické poruchy v dôsledku senzorickej denervácie, sú známe ako dedičné motorické a senzorické neuropatie.

Príčiny a rizikové faktory

Najčastejšie sú spinálne amyotrofy typu I-IV spôsobené génom SMN na dlhom ramene chromozómu 5. Delécie alebo mutácie v géne SMN podstatne znižujú expresiu proteínu SMN s abnormálnym spracovaním dolných motorických neurónov. SMN proteín je súčasťou multimérneho proteínového komplexu, ktorý hrá rozhodujúcu úlohu pri zostavovaní snRNP. Tieto snRNP sú nevyhnutné pre duplikáciu pre-mRNA. Znížená alebo abnormálna tvorba snRNP má toxický účinok na normálnu funkciu buniek. Nie je jasné, prečo táto mutácia spôsobuje selektívnu degeneráciu motorických neurónov, hoci proteín SMN je exprimovaný v mnohých ďalších typoch neurónov a orgánov.

Gén NAIP riadi proteín, ktorý inhibuje neuronálnu apoptózu. Homozygotné delécie tohto génu sa nachádzajú u 45% pacientov s amyotrofiou typu I a 18% s typom II alebo III. Tento gén pomáha riadiť programovanú bunkovú smrť. Zdá sa, že delécia génu je spojená s fenotypmi závažných chorôb.

príznaky a symptómy

Epidemiológia

U spinálnych amotrofov je výskyt 1 prípad z 15 000 živo narodených detí. Prevalencia genetických nosičov je 1:80. Svalové amyotrofy pôsobia rovnako na mužov aj na ženy; progresia ochorenia je závažnejšia u mužov.

Spinálna amyotrofia

Príznaky spinálnej amyotrofie sa veľmi líšia v závislosti od typu použitej amyotrofie, štádia ochorenia a jednotlivých faktorov; všeobecný klinický obraz obsahuje:
- areflexia najmä na končatinách
- celková svalová slabosť, svalová hypotónia, neobratnosť
- obtiažnosť základného motorického vývoja: sedenie, zdvíhanie, chôdza
- u detí: zaujatie žabej polohy, keď dieťa sedí
- strata sily v pľúcnych svaloch: slabý kašeľ, slabý plač, hromadenie sekrétov v pľúcach, dýchacie ťažkosti
- trup v tvare zvona v dôsledku použitia iba brušných svalov na dýchanie
- spotené ruky, komplikácie jazyka, ťažkosti s cmúľaním alebo prehĺtaním
- artrogrypóza, váha pod normálom.

Spinálna amyotrofia typu I (akútna infantilná choroba alebo Werdnig-Hoffmanova choroba)

Ochorenie sa začína pred dosiahnutím veku 6 mesiacov a 95% pacientov vykazuje príznaky vo veku do 3 mesiacov. Svalová slabosť je silná a progresívna v súvislosti s hypotóniou alebo ochabnutím. K bulbárnej dysfunkcii patrí znížená sacia kapacita, znížené prehĺtanie a zlyhanie dýchania. Pacienti nemajú poškodenie extraokulárnych svalov a slabosť tváre je často minimálna alebo vôbec chýba. Deti pôsobia čulým dojmom bez známok poškodenia mozgu.
Porušenie pohybov plodu sa pozoruje v 30% prípadov a u 60% detí s spinálnou amyotrofiou typu I je prítomný ochabnutý detský syndróm. Pri narodení sa pozoruje predĺžená cyanóza. Niekedy môže choroba spôsobiť prudkú slabosť v prvých dňoch života. Ťažká slabosť a včasná bulbárna dysfunkcia sú spojené s krátkou dĺžkou života a so 6-mesačným prežitím. V 95% prípadov deti zomierajú na komplikácie choroby vo veku 18 mesiacov.

Spinálna amyotrofia typu II (chronická infantilná forma)

Je to najbežnejšia forma spinálnej amyotrofie, lekári ju považujú za syndróm prekrytia medzi I. a II. Typom. Choroba začína u väčšiny detí od 6 do 18 mesiacov. Najbežnejším klinickým prejavom pozorovaným rodičmi je oneskorený motorický vývoj. Pacienti majú ťažkosti so samostatným sedením alebo státím v ortostatizme až do veku 1 roka.
Nezvyčajným znakom ochorenia je posturálny tremor, ktorý postihuje prsty, pravdepodobne spôsobený fascikuláciami kostrových svalov. Môže sa vyskytnúť pseudohypertrofia svalu gastrocnemius, muskuloskeletálne deformity a zlyhanie dýchania. Životnosť týchto pacientov sa pohybuje od 2 rokov do 30 rokov. Infekcie dýchacích ciest sú príčinou väčšiny úmrtí.

Spinálna amyotrofia typu III (chronický juvenilný alebo Kugelberg-Welanderov syndróm)

Je to ľahká forma autozomálne recesívnej spinálnej amyotrofie, ktorá sa vyskytuje po 18 mesiacoch. Je charakterizovaná pomalou progresívnou proximálnou slabosťou. Väčšina detí môže chodiť a stáť, ale majú problémy s motorikou, napríklad s lezením a klesaním po schodoch. Bulbálna dysfunkcia sa vyskytuje neskoro v priebehu ochorenia. Pacienti môžu vykazovať príznaky pseudohypertrofie. Choroba postupuje pomaly a pacienti majú normálnu dĺžku života.

Spinálna amyotrofia typu IV (forma pre dospelých)

Nástup je zvyčajne vo veku 30 rokov. Toto ochorenie napodobňuje príznaky typu III. Všeobecne je priebeh ochorenia benígny a pacienti majú normálnu dĺžku života.

X-viazané amyotrofie

- svalové kŕče a progresívna slabosť s nástupom najčastejšie medzi 30-40 rokmi
- slabosť jazyka a svalov ústnej dutiny, fascikulácie
- progresívna slabosť svalov končatín s atrofiou
- Znaky žiarovky: ťažkosti s prehĺtaním, dýchaním, rozprávaním a inými funkciami hrtana
- dolné motorické znaky: slabosť a svalová atrofia
- primárna senzorická neuropatia: strata citlivosti a parestézia
- úmyselné chvenie rúk
- Babinski plantárna odpoveď
- hlboké šľachové reflexy chýbajú alebo sú nízke
- endokrinné príznaky: gynekomastia, impotencia, erektilná dysfunkcia, atrofia semenníkov.

Distálne amyotrofie

- bránicová paralýza, najmä distálna svalová atrofia
- progresívna symetrická svalová slabosť
- dysfunkcia autonómneho nervu
- periférna senzorická neuropatia
- zhoršená respiračná tieseň v polohe na chrbte
- nadmerné potenie a arytmie.

Vrodená distálna spinálna amyotrofia

Dedičný genetický stav charakterizovaný svalovou atrofiou, najmä v distálnych svaloch nôh a rúk, s skorým nástupom kontrakcií stehna, kolena a členka.

Chorobnosti a úmrtnosti

Spinálne amyotrofy typu III a IV v porovnaní s typmi I a II umožňujú prežitie až do dospelosti. Významná chorobnosť je výsledkom postupnej slabosti, keď pacienti majú ťažkosti so stúpaním po schodoch a často trpia traumou z pádu. Väčšina pacientov používa invalidný vozík vo veku 40 rokov. Častá je aj skolióza a kontraktúry kĺbov. Chorobnosť spojená s týmito stavmi sa dá minimalizovať pomocou operácie chrbtice a intenzívnej fyzioterapie. Respiračné zlyhanie u typov III a IV nie je také časté ako u typov I a II. Zlyhanie dýchania je možné lekársky kontrolovať, čo si vyžaduje mechanické vetranie.

Diagnostické

Molekulárne genetické testovanie

Rutinné diagnostické testovanie na spinálne amyotrofie zahŕňa analýzu špecifickej mutácie na detekciu rôznych delécií chromozómov.

Ostatné skúšky

Hladiny kreatínovej sérovej kinázy môžu byť zvýšené, ale nie u ľudí so svalovou dystrofiou. Hladiny aldolázy v sére sú tiež často zvýšené u ľudí s spinálnou amyotrofiou typu III a IV.

Zobrazovacie štúdie

Ultrazvukové zobrazovanie svalov sa použilo na hodnotenie neurogénnej atrofie, bolo však nešpecifické. Ultrazvuk nie je preferovanou metódou pri hodnotení pacientov s spinálnymi amyotrofmi. Neuroimaging nevykazuje mozgové abnormality.

Svalová biopsia

Ukazuje neurogénnu atrofiu a chronickú reinerváciu. Medzi zmeny kostrového svalstva patrí atrofia kombináciou krátkych a dlhých, hypertrofických vlákien. Tieto vlákna sú oddelené vláknitým tkanivom a dostatkom tuku.

Elektromyografia a štúdie nervového vedenia

Tieto testy môžu byť pre lekára veľmi užitočné pri diagnostike spinálnych amyotrofií. Difúzne abnormality na EMG sa pozorujú na končatinách a bulbárnych svaloch. Prvky sú charakteristické pre axonálnu degeneráciu. Akčné potenciály motorových jednotiek sa amplitúdou postupne znižujú. Akčné potenciály senzorických nervov sú normálne.

Liečba

Liečba spinálnych amyotrofov je podpornejšia s cieľom zlepšiť kvalitu života pacienta a minimalizovať zdravotné postihnutie, najmä u pacientov s pomalou progresiou. Snaží sa maximalizovať nezávislosť a kvalitu života pacienta v každom štádiu ochorenia.

Liečba pacientov s nástupom ochorenia u dospelých je podobná liečbe amyotrofickej laterálnej sklerózy, s výnimkou vývoja a podstatne dlhšej dĺžky života. Multidisciplinárny prístup je nevyhnutný. Po stanovení diagnózy sa odporúčajú: nočná oxymetria, testovanie funkcií respiračných svalov, účinnosť kašľa, vynútená vitálna kapacita, videotvorba prehĺtania, fyzioterapeutické a odborné hodnotenie, rádiografia chrbtice a stehna. Rozpoznanie dysfunkcie dolnej čeľuste prejavujúce sa obmedzeným otvorením úst je dôležitým faktorom pri prevencii aspirácie.

U mobilných pacientov možno zvážiť intervencie, ako je fyzioterapia hrudníka, asistovaný kašeľ, neinvazívna nočná ventilácia a Nissenova fundoplikácia.

fyzioterapia

Spinálne amyotrofy nie sú liečené, preto je lekárska starostlivosť zameraná na kontrolu symptómov a preventívnu rehabilitáciu. Zachovanie spoločnej mobility je veľmi dôležité na zníženie výskytu zmlúv. Najbežnejšie sú kontraktúry v plantárnej flexii. Členkové ortézy nosené v noci týmto kontraktúram bránia. Vodná terapia je vynikajúcim spôsobom na udržanie mobility, sily a pružnosti.

Chirurgická terapia

Chirurgická oprava môže napraviť a stabilizovať chrbticu a u pacientov s predĺženým prežitím môžu byť indikované včasné ortopedické zákroky. Subluxácie a dislokácie stehien sú bežné. Chirurgická liečba sa uprednostňuje, ak bolesť nie je silná kvôli frekvencii opakovaných dislokácií.
Neinvazívna ventilácia a perkutánna gastrostómia zlepšujú kvalitu života, ale nemajú žiadny vplyv na prežitie. Tieto spôsoby môžu predĺžiť život, najmä u pacientov s pomaly progresívnymi chorobami, a priniesť útechu v rýchlo progresívnych infantilných formách.

Farmakologická terapia

Boli vyskúšané mnohé lieky na spinálnu amyotrofiu, vrátane zvýšenej produkcie proteínu SMN2 alebo zvýšenia inklúzie exónu 7 (fenylbutyrát, kyselina valproová, suberoilanylid kyseliny hydroxámovej a hydroxymočovina). Skúmané neuroprotektívne lieky zahŕňajú gabapentín a riluzol, chrániace pred oxidačným stresom. Terapia kmeňovými bunkami je stále v experimentálnom štádiu.
Iba jedna ruská štúdia naznačuje, že lítium má úlohu pri spomalení progresie ochorenia.

Liečba komplikácií

prevencia

Rodiny pacientov s spinálnou amyotrofiou potrebujú genetické poradenstvo. Získanie úplnej rodinnej anamnézy uľahčuje genetické poradenstvo. Testovanie operátora je k dispozícii. Pre pacientky, ktoré chcú otehotnieť, je dôležitá výchova k dedičstvu choroby. Ďalej sa potvrdzuje úloha prenatálnej diagnostiky, najmä u nosičov génov alebo u tých s formami s nástupom mladistvých alebo dospelých.