Súčasné patofyziologické prístupy k detskej astme
Súčasné fyziopatogénne prístupy k astme u detí
Prvýkrát zverejnené: 19. marca 2020
Redakčná skupina: MEDICHUB MEDIA
DVA: 10.26416/Pedi.57.1.2020.3070
Abstrakt
Astma je chronické zápalové ochorenie dýchacích ciest, ktoré sa klasicky vyznačuje dvoma patogénnymi mechanizmami: alergickými a nealergickými. Medzi klinické prejavy patrí dýchavičnosť, sipot a kašeľ, ktoré sú reverzibilné po odstránení spúšťača. Spúšťacie faktory, prírodná anamnéza a molekulárna biológia sa v súčasnosti vysvetľujú mechanizmami, ktoré sú základom klinického manažmentu astmy.
Zhrnutie
Astma je chronické zápalové ochorenie dýchacích ciest, ktoré sa klasicky vyznačuje dvoma patogénnymi mechanizmami: alergickými a nealergickými. Klinické prejavy zahŕňajú dýchavičnosť, sipot a kašeľ, reverzibilné po odstránení spúšte. Spúšťače, prírodná história a molekulárna biológia sa v súčasnosti vysvetľujú mechanizmami, ktoré sú základom klinického manažmentu astmy.
Podľa medzinárodných štatistík je astma najbežnejším detským ochorením, ktoré postihuje približne 6 miliónov detí na celom svete. Toto ochorenie sa vyskytuje vo všetkých vekových skupinách v detstve, diagnostikuje sa najčastejšie pred dospievaním a muži sú postihnutí dvakrát viac ako ženy.
V poslednom desaťročí došlo k 76% zvýšeniu výskytu astmy v detskom veku a súčasné diskusie sa zaoberajú atopickým terénom, vystavením rôznym alergénom a imunologickými charakteristikami každého jednotlivca (NIH, NHLBI, 2002).
Detská astma je najčastejšou príčinou hospitalizácie u detí v Spojených štátoch (470 000 prípadov ročne) a počet prezentácií a hospitalizácií UPU je na vzostupe. Je to najčastejšia príčina úmrtia v detstve, najmä v určitých rizikových skupinách (Afroameričania). V Spojených štátoch je ročne približne 4 000 - 5 000 úmrtí na astmu (Mannino DM a kol., 2002).
Spúšťače astmy sú rôzne: alergény, cvičenie, infekcie dýchacích ciest, lieky, jedlo, rôzne ďalšie patologické stavy (gastroezofageálny reflux) alebo emočný stres.
Astma je klasicky patofyziologicky charakterizovaná dvoma po sebe nasledujúcimi udalosťami: spočiatku bronchospazmom, po ktorom nasleduje zápal dýchacích ciest.
A. Počiatočná fáza nastáva 30 - 60 minút po expozícii alergénu a postupne klesá o 30 - 90 minút neskôr. Vyznačuje sa hlavne bronchospazmom sprevádzaným hypersekréciou hlienu a edémom dýchacích ciest. Tieto udalosti sa klinicky prejavujú dýchavičnosťou, sipotom, kašľom a zvieraním na hrudníku - klasickými príznakmi návštevy lekára.
B. Neskorá fáza vyznačuje sa hlavne zápalom. Histamín a ďalšie mediátory zvyšujú reaktivitu dýchacích ciest, čo spôsobuje hyperreaktivitu na alergény a iné podnety, čo vedie k zvýšenému odporu dýchacích ciest voči prúdeniu vzduchu. To vedie k emfyzému. Ak sa zápal dýchacích ciest nelieči, môže to viesť v priebehu času k nezvratným zmenám (prestavba).
V dôsledku patofyziologických zmien teda dochádza k zmenšeniu priemeru dýchacích ciest, k zvýšeniu odporu dýchacích ciest k prúdeniu, súčasne so zápalom dýchacích ciest, zúžením hladkého svalstva a nadmernou tvorbou hlienu.
Sipot nie je jasným klinickým znakom na kvantifikáciu závažnosti astmatických záchvatov. Pri silných záchvatoch môže byť „sipot“ minimálny alebo úplne chýba kvôli zníženému prúdeniu vzduchu v dýchacích cestách. Auskultatívne „ticho“ je klinickým znakom závažnosti, ktorý naznačuje bezprostredné závažné zlyhanie dýchania.
Ťažká cirkulácia vzduchu môže vyvolať pocit dusenia, ktorý vedie k nepokoju a rozčúleniu pacienta, čím sa dostáva do začarovaného symptomatického kruhu. Mobilizácia sekrétov môže byť v súčasnosti zložitá a prehlbovať úzkosť. Klinické vyšetrenie pacienta počas astmatického záchvatu tiež odhalí nepriame príznaky hypoxémie: úzkosť, zvýšená úzkosť, nevhodné správanie, tachykardia, hypertenzia, paradoxný pulz (pokles systolického krvného tlaku o viac ako 10 mmHg pri inšpirácii).
E imunoglobulíny sú kľúčovým faktorom pri astme. IgE je charakteristickým znakom precitlivenosti typu 1, ale mechanizmy, ktoré regulujú produkciu IgE, zostávajú predmetom diskusií a nie sú úplne pochopené. Syntéza IgE prebieha rôznymi spôsobmi, priamym prepínaním tried v zárodočných centrách B buniek alebo „sekvenčným“ prechodom z IgM na IgG1 a potom z IgG1 na IgE, ku ktorému môže dôjsť mimo zárodočných centier.
V súčasnosti sa o ňom diskutuje endotipuri astma, tj podtypy ochorenia založené na odlišných imunologických patofyziologických mechanizmoch, ktoré vedú k rôznym klinickým prejavom (fenotypy). Ich identifikácia je nevyhnutná pre charakterizáciu pacientov a pre vhodný terapeutický prístup. V tomto zmysle je identifikácia spúšťača nevyhnutná pre komplexnú charakterizáciu fenotypu a endotypu s dôsledkami na rozhodnutie pri výbere optimálnej terapie (tabuľka 1).
alergény sú antigény v prostredí schopné indukovať produkciu špecifických IgE protilátok. Súvislosť medzi alergickou senzibilizáciou (atopiou) a astmou sa pozoruje už dlho. Senzibilizovaný jedinec sa môže stať klinicky symptomatickým pre expozíciu alergénu. Táto možnosť závisí od niekoľkých faktorov: typu alergénu, ktorému je vystavený, dávky, spôsobu podania a reaktivity dýchacích ciest pacienta v danom okamihu.
Aj keď boli zistené spoločné charakteristiky alergénov (prevažná väčšina sú proteíny alebo glykoproteíny)
Úloha vystavenia alergénom (dávke, času) pri výskyte alergického ochorenia zostáva predmetom diskusie. O senzibilizácii sa pôvodne uvažovalo, že k nej dôjde v závislosti od dávky, minimálne u roztočov (Dermatophagoides pteronissinus, Dermatophagoides farinae). Na druhej strane sa zdá, že senzibilizácia domácich miláčikov sleduje vzťah v tvare zvona, s ochrannými účinkami pri vysokej dávke, ak sú počiatočné dávky alergénu dobre znášané. Toto odlišné správanie sa pripisuje aerodynamickým vlastnostiam častíc, ktoré sú veľké pre roztoče (> 10 µm) a sú obmedzené v prachovom zásobníku pri absencii atmosférických porúch, zatiaľ čo u domácich miláčikov je priemer menší (
V súčasnosti nebol dosiahnutý konsenzus o veku, dávke a mechanizme, pomocou ktorého bude expozícia alergénom vyvolávať senzibilizáciu, takže nie je možné dosiahnuť krátkodobý a dlhodobý model predvídateľnosti na účely vývoja nových terapeutických pák. . Účinky vyhýbania sa alergénom pri dlhodobej liečbe astmy sú navyše rôzne, samozrejme v závislosti od imunologických charakteristík hostiteľa. Toto pozorovanie naznačuje, že opatrenia na vyhýbanie sa alergénom nie sú dostatočné na adekvátne zníženie úrovní expozície alebo inými slovami na to, že choroba sa v určitom okamihu stane nezávislou od alergénov (Sheffer AL et al., 2004).
Toto je druhý hlavný rizikový faktor pre vznik astmy u detí. Hovoríme najmä o závažných vírusových infekciách dýchacích ciest v mladom veku (do 3 rokov), ktoré majú dlhodobé následky. Riziko vzniku astmy je po ťažkých infekciách rhinovírusom až 10-krát vyššie.
Okrem vírusovej infekcie môže senzibilizácia IgE na bežné alergény (napríklad roztoče) ďalej zvyšovať riziko astmy. Pacienti s astmou netrpia nachladnutím v porovnaní s neastmatickými pacientmi častejšie, majú však závažnejšie príznaky a trvajú dlhšie.
Lukkarinen a kol. (2017) charakterizujú rinovírus ako rizikový faktor pre astmu vo veku 7 rokov na základe prvej závažnej epizódy sipotu. Takmer všetci pacienti (90%) v štúdii mali v ranom detstve pískanie spojené s respiračnými infekciami. Je zaujímavé, že 7-ročná neatopická astma bola spojená s fajčením rodičov alebo s infekciou dýchacím syncyciálnym vírusom (RSV) (žiadny dôkaz rinovírusovej infekcie). Okrem poskytovania prediktívnych biomarkerov pre atopickú a neatopickú astmu táto štúdia naznačuje, že mechanizmy vírusom vyvolaného ochorenia sa medzi rhinovírusom a RSV líšia. Etiologická identifikácia vírusovej infekcie (aj keď je v súčasnosti v praxi drahá) môže byť preto prognostickým prvkom pre vývoj dlhodobej astmy.
Alergická (alebo atopická) astma je charakterizovaná vývojom pretrvávajúceho zápalového procesu typu Th2 vyvolaného expozíciou určitým inhalovaným alergénom, ktoré u citlivých osôb aktivujú epitel dýchacích ciest a dendritické bunky, čo vedie k syntéze špecifických protilátok IgE. Expozícia alergénu môže spôsobiť aktiváciu Fc eRI receptorov na žírnych bunkách a spôsobiť ich degranuláciu s uvoľnením mediátorov zápalu a okamžitou bronchokonstrikciou. Následne sa pozoruje zvýšenie počtu eozinofilov v sliznici a implicitne v neskorej zápalovej reakcii.
Prítomnosť špecifického IgE v sére je základnou črtou alergickej astmy, čo dokazuje sérologické vyšetrenie alebo kožné testovanie, ktoré poskytuje dôkazy in vivo reaktivity mastocytov (kožné testy). Eozinofily v krvi sú zvyčajne mierne zvýšené (400 - 1 000/µL) a pacient má často komorbiditu: alergická nádcha (50 - 90% prípadov), atopická dermatitída (40% prípadov).
Samotný atopický fenotyp je geneticky daný, najmä jednonukleotidovými polymorfizmami v génoch Th2 - lokus 17q12. Vo veľkej štúdii bol vysoký sérový IgE pozorovaný u detí s ťažkou astmou a dospelých so skorým nástupom astmy, zatiaľ čo veľmi vysoký sérový IgE (> 2 000 kU/l) tiež koreloval so závažnosťou dermatitídy. Závažnosť alergickej astmy je spojená s vekom jej nástupu. Astma s nástupom do detstva môže byť spojená s progresiou do ťažkej astmy. Astma s neskorým nástupom po puberte je spojená s výrazným poklesom pľúcnych funkcií.
Nealergická astma (vnútorná)
„Nealergický“ fenotyp astmy prvýkrát popísal Rackemann ako astmu s neskorým nástupom spôsobenú „neznámym javom“. Ovplyvňuje 25-30% pacientov, u ktorých je veľa znakov: absencia špecifických IgE protilátok detekovateľných v sére, negatívne kožné testy na bežné aeroalergény, nástup nie je v detstve, ale až neskôr. Postihnuté sú hlavne ženy a v rodine sa nevyskytuje astma ani atopia. Často sa spája s chronickou rinosinusitídou, nosovou polypózou, precitlivenosťou na aspirín (často označovaný ako Widal alebo Samtersov triádový syndróm) a závažnejším vývojom (Graefe H et al., 2012). Znížená súvislosť s rodinnou anamnézou, na rozdiel od atopických chorôb, naznačuje, že na začiatku ochorenia je dôležitejšie životné prostredie ako genetika a účasť IgE je lokálna, čo je typický patogénny prvok.
Fenotypizácia astmy
Astma nie je choroba sama o sebe, ale syndróm, pri ktorom je hlavným príznakom dyspnoe. V nedávnej dobe bola na základe patogénnych objasnení zložitosť astmy charakterizovaná fenotypicky, aby sa lepšie pochopila a individualizovala liečba, prevencia a kontrola. Preto je klasifikácia fenotypov astmy založená na genetickom poli, príznakoch, nástupe, vývoji, infekciách a respiračných funkciách.
Biomarkery sú merateľné ukazovatele hodnotenia stavu pacienta, ktoré môžu poskytnúť viac informácií o patofyziologickom mechanizme, anamnéze ochorenia, závažnosti, progresii a reakcii na liečbu.
Presná medicína je nový prístup k pacientovi založený na personalizovanom manažmente choroby: molekulárne, imunologické a funkčné endotypy, účasť pacienta alebo rodiča na terapeutickom rozhodnutí a zváženie prediktívnych a preventívnych aspektov liečby. Jedná sa o personalizovaný komplexný prístup založený na vyššie uvedených prvkoch, v ktorom je však šanca na dodržanie a poznanie/kontrolu symptómov lepšia ako pri použití štandardizovanej terapie. Súčasné platné pokyny sa zaoberajú problémom fenotypov astmy a dajú sa uplatniť najmä v detskom veku.
Astma nie je jediné ochorenie, ale syndróm, pri ktorom je hlavným príznakom dyspnoe. Zahrnuté sú genetické a environmentálne faktory a klinický obraz je rôzny, preto je fenotypová klasifikácia založená na príznakoch, nástupe, anamnéze, infekciách a respiračných funkciách. Fenotyp je založený na endotype - komplexnom patogénnom mechanizme. Zatiaľ nie je jasné, či má fenotypový prístup okamžitú klinickú výhodu, ale je užitočný pri prevencii, kontrole a liečbe.
Konflikt záujmov: Autori neprehlasujú, že by došlo ku konfliktu záujmov.
Bibliografia
Barnes PJ, Drazen JM, Rennard SI, Thomson NC. Astma a CHOCHP: Základné mechanizmy a klinické riadenie. Academic Press, 2002.
Emanuelsson C, MD Spangfort. Alergény ako eukaryotické proteíny bez bakteriálnych homológov. Mol Immunol. 2007; 44: 3256-3260.
Graefe H, Roebke C, Schafer D, Meyer JE. Citlivosť na aspirín a chronická rinosinusitída s polypami: fatálna kombinácia. Hindawi Publishing Corporation Journal of Allergy Volume. 2012; ID článku 817910, 10 strán, doi: 10.1155/2012/817910.
Pokyny pre diagnostiku a manažment astmy - aktualizácia vybraných tém z roku 2002. NIH, NHLBI. Júna 2002. Publikácia NIH č. 02-5075.
Haldar P, Pavord ID, Shaw DE a kol. Klastrová analýza a klinické fenotypy astmy. Am J Respir Crit Care Med. 2008 1. augusta; 178 (3): 218–224.
Kowalski ML, Cieslak M, Perez-Novo CA a kol. Klinické a imunologické determinanty ťažkej/refraktérnej astmy (SRA): asociácia so stafylokokovými protilátkami špecifickými pre superantigén IgE. Alergia. 2011; 66: 32-38.
Lukkarinen M, Koistinen A, Turunen R, Lehtinen P, Vuorinen T, Jartti T. Prvá epizóda sipotu vyvolaná rinovírusom predpovedá atopickú, ale nie neatopickú astmu v školskom veku. J Allergy Clin Immunol. 2017; 140: 988-95.
Mannino DM, Homa DM, Akinbami LJ a kol. Dozor nad astmou - USA, 1980 - 1999. Suma prehľadu MMWR. 2002; 51: 1-13.
Platts-Mills TA. Vyhýbanie sa alergénom pri liečbe astmy: problémy s metaanalýzami. J Allergy Clin Immunol. 2008; 122: 694-696.
Sheffer AL. Vyhýbanie sa alergénom na zníženie chorobnosti súvisiacej s astmou. N Engl J. Med. 2004; 351: 1134-1136.
Woodcock A, Forster L, Matthews E a kol. Kontrola vystavenia účinkom ľahkých alergénov a pre alergénov nepriepustných poťahov pre dospelých s astmou. N Engl J. Med. 2003; 349: 225-236.