Syndróm hypotalamo-hypofýzového kmeňa; Časopis Galenus

Špecialista na endokrinológiu,

časopis

Sanamed Hospital Bukurešť

Syndróm hypotalamo-hypofýzového kmeňa (SSTH) je zriedkavý vrodený defekt s rôznym stupňom nedostatku hormónov hypofýzy. Znaky a príznaky SSTH v novorodeneckom období a v detstve sú často prehliadané, a preto sa diagnóza oneskoruje. Typické prejavy SSTH je možné detegovať pomocou magnetickej rezonancie. Niekoľko génov v signálnych dráhach Wnt, Notch a Shh súvisiacich s vývojom hypotalamus-hypofýza, ako sú PIT1, PROP1, LHX3/LHX4, PROKR2, OTX2, TGIF a HESX1, bolo spájaných s výskytom SSTH. Vo väčšine prípadov však etiológia zostáva neznáma.

Kľúčové slová: syndróm hypotalamo-hypofýzového kmeňa, genetické mutácie, hypopituitarizmus

Syndróm prerušenia činnosti hypofýzy (PSIS) je zriedkavá vrodená chyba, ktorá má rôzny stupeň nedostatku hormónov hypofýzy. Znaky a príznaky PSIS počas novorodeneckého a dojčenského obdobia sa často prehliadajú, a preto sa diagnostika oneskoruje. Typické prejavy PSIS možno zistiť pomocou zobrazovania magnetickou rezonanciou. Zistilo sa, že niekoľko génov v signálnych dráhach Wnt, Notch a Shh súvisiacich s vývojom hypotalamus-hypofýza, ako sú PIT1, PROP1, LHX3/LHX4, PROKR2, OTX2, TGIF a HESX1, sú spojené s PSIS. Etiológia vo väčšine prípadov zostáva stále neznáma.

Kľúčové slová: syndróm prerušenia činnosti hypofýzy, genetická mutácia, hypopituitarizmus

Úvod

Syndróm sekcie hypotalamus-hypofýza (SSTH) je zriedkavý vrodený defekt prejavujúci sa s rôznym stupňom deficitu hormónu hypofýzy [1-3]. Odhadovaný výskyt SSTH je približne 0,5 na 100 000 pôrodov [4–6]. Na základe magnetickej rezonancie (MRI) bola SSTH prvýkrát zaznamenaná v roku 1987 s typickými vlastnosťami: veľmi tenký alebo chýbajúci kmeň hypotalamus-hypofýza, ektopická zadná hypofýza a hypoplázia alebo aplázia prednej hypofýzy [7,8]. Mnoho prípadov SSTH je na začiatku diagnostikovaných ako nedostatok rastového hormónu, izolovaný hypogonadotropný hypogonadizmus alebo iné typy hypopituitarizmu na základe príslušných klinických nálezov. S rozvojom zobrazovacích technológií sa zistilo, že SSTH je príčinou hypopituitarizmu. V publikácii Fernandez-Rodriguez a jeho spolupracovníkov [9] sa zistilo, že dysgenéza kmeňa hypotalamus-hypofýza bola prítomná u 11,2% dospelých pacientov s hypofýzovou nedostatočnosťou a SSTH bol identifikovaný u 29 zo 46 pacientov s idiopatický rastový hormón [10].

Väčšina prípadov SSTH je sporadická a zriedka rodinná (5%) [11]. Etiológia SSTH zostáva nepolapiteľná a v súčasnosti ju nemožno očakávať pred narodením. Po diagnostikovaní pacient vyžaduje celoživotnú hormonálnu substitučnú liečbu. Zvýšená frekvencia perinatálnych udalostí naznačuje etiologický vzťah medzi perinatálnym poranením a SSTH. Existencia rodinných prípadov a prítomnosť súvisiacich genetických abnormalít, najmä defektov stredovej čiary, však naznačujú genetické zmeny ako základný patogenetický mechanizmus, prinajmenšom u niektorých pacientov [5,12–14]. Tento článok predstavuje prehľad klinických znakov SSTH a sumarizuje súčasné chápanie patogénnych mechanizmov, ktoré sú základom tohto zriedkavého syndrómu.

Klinické príznaky

So syndrómom hypotalamo-hypofýzovej kmeňovej sekcie sa stretávame predovšetkým v novorodeneckom a detskom období, ale často sa prehliada. Klinické nálezy SSTH sú uvedené v tabuľke 1. Fenotyp novorodenca zahrnuje mikropenis, kryptorchizmus, hypoglykémiu a žltačku. Intrauterinná retardácia rastu bola identifikovaná u štyroch z 35 pacientov v štúdii Taubera a kolegov [14]. Vzhľadom na to, že u novorodencov nie je možné pozorovať spomalenie vnútromaternicového rastu, je potrebné venovať väčšiu pozornosť vyššie opísaným symptómom v novorodeneckom období a v detstve [15]. Najbežnejšou formou SSTH v detstve je spomalenie rastu. U viac ako polovice pacientov sú výška a váha pod tretím percentilom a vek kostí sa oneskoruje [9,16]. Nárast za rok z hľadiska výšky je menší ako 3 cm a absentuje rastový skok [17].

stôl 1. Klinické prejavy a hormonálny stav u pacientov so syndrómom sekcie hypotalamus-hypofýza (SSTH)

Karaca a spolupracovníci [13] u dvoch súrodencov postihnutých rodinou príbuznou so SSTH uviedli charakteristické znaky SSTH: hypotelorizmus, riedke vlasy, široká nosová báza. Ďalšia štúdia naznačila dysmorfické črty tváre, vrátane širokého čela s výraznou čelovou kosťou, špirálových anteverov, vysokého nosného mostíka s baňatým hrotom nosa, krátkej brady s tenkou hornou perou a jemných vlasov nad ňou [6]. Tatsi a kolegovia [18] hlásili troch pacientov so SSTH, ktorí mali jeden centrálny rezák. Nie všetky tieto znaky však boli pozorované u čínskych pacientov so SSTH [17,19]. V tejto populácii bolo za posledných 10 rokov retrospektívne vyšetrených 112 sporadických prípadov a ako klinické prvky boli pozorované iba riedke vlasy a jeden centrálny rezák.

Syndróm sekcie hypotalamus-hypofýza je spojený s niekoľkými strednými a/alebo inými malformáciami. Podiel malformácií sa v rôznych štúdiách líšil, čo ukazuje na heterogenitu účastníkov týchto štúdií. Medzi malformácie v strednej línii u pacientov s SSTH patria malformácie Chiari I [20], septálna agenéza, čiastočná agenéza tela kalusu, medenálna stenóza kanála, hypoplázia zrakového nervu, colobóm sietnice, septooptická dysplázia, kraniofaryngeálny kanál a septum hornej časti pier a podnebia. [21,22]. Medzi extrahypofýzové abnormality patria renálne malformácie, ako je jednostranná renálna agenéza alebo hypoplázia. U pacientov s SSTH možno pozorovať príznaky Fanconiho anémie, Pallister-Hallov syndróm a Currarino Stilling-Duaneov syndróm [23].

Hormonálny stav

U každej série pacientov so SSTH je zaznamenaná zvýšená frekvencia mnohopočetných hormonálnych deficitov prednej hypofýzy [24 - 26]. V porovnaní s pacientmi s nedostatkom rastového hormónu a normálnym hypotalamo-hypofyzárnym kmeňom majú pacienti s SSTH tendenciu mať úplný nedostatok rastového hormónu a kombinovaný nedostatok hypofýzy [19]. Medzi všetkými hormonálnymi nedostatkami je nedostatok rastového hormónu najbežnejší u väčšiny pacientov. Wang a kolegovia [27] zistili, že prevalencia deficitu bola 100%, 97,2%, 88,2% a 70,3% pre nedostatok rastového hormónu, nedostatok gonadotropínu, nedostatok ACTH a, Nedostatok TSH. Podobné výsledky uvádzal Kikuchi a jeho spolupracovníci [28], prevalencia bola 100%, 72,7%, 27,5% a 45,5%.

U pacientov s SSTH môže byť prítomná hyperprolaktinémia. V štúdii Kikuchiho a jeho tímu [28] bola prevalencia 18,1% (2 pacienti z 11), zatiaľ čo v štúdii Chen [29] to boli 4%. Raynaud a kolektív [11] uviedli, že nedostatok prolaktínu bol 14,5% a prevalencia hyperprolaktinémie bola 6,9%.

Hladina hormónov ADH sa zdá byť u väčšiny pacientov normálna. Aj keď väčšina pacientov s hormonálnymi nedostatkami má príslušné prejavy, miera diabetes insipidus spôsobená nedostatkom antidiuretického hormónu je rôzna. Wang a kolegovia [16,19] uviedli, že 34 z 59 detí so SSTH malo diabetes insipidus, čo je v iných správach zriedkavé. Je zaujímavé, že Kikuchi a jeho tím [28] uviedli, že žiaden z deviatich pacientov, ktorí mali ektopický zadný lalok, nevykazoval polydipsiu alebo silnú polyúriu. Naproti tomu traja pacienti s chýbajúcim zadným lalokom hypofýzy mali diabetes insipidus [28]. V štúdii Genoveseho a kolegov [28] časy intenzity magnetickej rezonancie naznačili, že vaskulárna sieť ektopickej zadnej hypofýzy je arteriálna a tiež to, že reziduálna predná hypofýza prijíma krv z hlavného arteriálneho systému. Môžu teda existovať rozdiely medzi pacientmi bez vaskulárnej zložky a pacientmi, ktorých vaskulárna zložka hypofýzy je zachovaná [30].

Funkcie MRI

Prvky SSTH na zobrazovanie magnetickou rezonanciou sa môžu líšiť. Tenká hypofýza spolu s ektopickou neurohypofýzou a prerušeným kmeňom hypotalamu a hypofýzy sú typickými znakmi MRI pri SSTH [31]. U niektorých pacientov môžu byť abnormality obmedzené na ektopickú zadnú hypofýzu alebo prerušený hypotalamo-hypofyzárny kmeň [22,32,33]. Vo väčšine prípadov je prítomná hypoplázia prednej hypofýzy a absencia hypotalamo-hypofyzárneho kmeňa (98,3%) a často je prítomná aj ektopická neurohypofýza (91,4%). U pacientov s SSTH s ektopickou neurohypofýzou bolo 60,4% lokalizovaných do infundibulárneho výklenku a 18,9% do hypotalamu [19].

Existuje aj miernejšia forma SSTH s viditeľným, ale veľmi tenkým kmeňom hypotalamus-hypofýza [29, 34]. Výsledky NMR SSTH sú uvedené na obrázku 1.

etiopatogenéza

Perinatálne udalosti

Na vysvetlenie etiológie SSTH boli navrhnuté rôzne hypotézy. Mechanické pretrhnutie hypotalamo-hypofyzárneho kmeňa alebo ischémia hypotalamo-hypofyzárneho kmeňa počas pôrodu pri panvovej prezentácii sú implikované ako hlavná etylológia SSTH, pretože panvový pôrod je častejšie spojený s defektom ako izolovaná hypoplázia hypofýzy. Frekvencia pôrodov v panve je zvyčajne vyššia ako 60% u pacientov so SSTH, čo je oveľa vyššia ako v bežnej populácii (4%) [35]. Maghnie a kolegovia [36] uviedli, že 15 z 22 (68,1%) pacientov so SSTH malo panvovú prezentáciu, zatiaľ čo Guo a jeho tím [17] uvádzali prezentáciu u 40 zo 45 (88, 9%) pacientov. V štúdii, do ktorej bolo zaradených 13 čínskych detí, malo päť panvovú formu a ďalších päť malo iný typ prezentácie [37]. Jedným z možných vysvetlení je, že nedostatočnosť hypofýzy môže byť spôsobená prechodnou anoxiou hypotalamu pri narodení [38, 39]. Ďalšou hypotézou je, že hypoplázia a dysfunkcia predného laloka spôsobujú zníženú sekréciu hormónov, čo zase spôsobuje zvýšený výskyt panvovej prezentácie [20].

Okrem hypoxie spôsobenej abnormálnym pôrodom vysoká prevalencia perinatálnych udalostí naznačuje aj inú etiológiu SSTH. Jedným z vysvetlení je, že tyč sa dá rezať mechanicky. Stonka spája hypofýzu s hypotalamom cez malý otvor v bránici sellae, a je tak citlivá na prierez. Ďalším vysvetlením je, že vrodená hypoplázia alebo dysplázia hypofýzy a stonky môžu existovať súčasne [28].

Genetické varianty

Nedávno bola pomocou úplného sekvenovania exómu identifikovaná nová homozygotná nesynonymná substitúcia v géne GPR161. Rodičia aj dve nedotknuté deti mali tento variant v heterozygotnom stave a zdravá sestra mala divoký typ [13]. Bashamboo a kolegovia [46] identifikovali novú heterozygotnú nezmyselnú mutáciu v géne CDON v rodinnom prípade SSTH bez holoprozencefalie, ktorá vykazovala neonatálnu hypoglykémiu a cholestázu spojenú s nedostatkom spojeným s GH, TSH a ACTH. Mutáciu zdedila po matke, ktorá ako dieťa podstúpila operáciu strabizmu.

Perspektívy

V dôsledku pokroku v bioinformatike a technológiách sekvenovania sa na diagnostiku mendelovských porúch použilo sekvenovanie novej generácie [60]. Všeobecne sa však uznáva, že Sangerovo sekvenovanie je najspoľahlivejším testom na potvrdenie mutácií, pretože výsledky sekvenovania ďalšej generácie môžu obsahovať chyby. Súčasná stratégia analýzy sekvenovania ďalšej generácie sa navyše zameriava hlavne na cieľové lieky na nádor alebo jedinečné genetické poruchy a nie je vhodná pre zriedkavé choroby.

Pretože SSTH je náhodný defekt s extrémne nízkou prevalenciou a klinické charakteristiky pacientov v rôznych krajinách sa môžu líšiť, mali by sa pre všetky zdokumentované prípady vytvoriť medzinárodné databázy. Aplikácia najmodernejších genetických a bioinformatických nástrojov bude dôležitá na stanovenie molekulárnej etiológie SSTH a na pomoc pri diagnostike a liečbe tejto vzácnej poruchy. Navrhuje sa, aby v etiológii SSTH hrali úlohu multigénne účinky a súčasné štúdie neposkytujú funkčné indikácie uvádzaných génov. V budúcich štúdiách bude testovanie synergických účinkov na zvieracom modeli ideálnou voľbou pre pochopenie patogenézy SSTH.

závery

Syndróm sekcie hypotalamo-hypofýzového kmeňa je zriedkavý defekt prejavujúci sa nedostatkom hormónov hypofýzy. V novorodeneckom období a v detstve je potrebné venovať pozornosť včasnej diagnostike SSTH na základe klinických údajov a typických znakov pozorovaných pri vyšetrení MR. Najbežnejšou formou SSTH je spomalenie rastu po určitom veku. Perinatálne udalosti kombinované s genetickými mutáciami v dôležitých embryologických vývojových cestách, ako sú Wnt, Notch a Shh, môžu synergicky prispievať k patogenéze SSTH. Na zistenie etiopatogenézy SSTH sú potrebné ďalšie funkčné štúdie.