Terapia zuklopentixolom u dospelých s mentálnym postihnutím s agresívnym správaním

Z kliniky pre detskú a dorastovú psychiatriu riaditeľ: profesor Dr. med. Terapia zuklopentixolom F. Häßlera u mentálne postihnutých dospelých s agresívnym správaním Korelačná analýza a následná úvodná dizertačná práca na získanie akademického titulu doktor medicíny na Lekárskej fakulte univerzity v Rostocku, ktorý predniesla Vera Schwarz Rostock 2012

postihnutím

Dekan: Prof. Dr. med. E. Reisinger 1. recenzent: Prof. Dr. med. habil. F. Häßler, Klinika pre psychiatriu, neurológiu, psychosomatiku a psychoterapiu v detstve a dospievaní, Univerzita v Rostocku 2. Recenzent: Prof. Dr. med. habil. D. Schläfke, Klinika forenznej psychiatrie, Univerzita v Rostocku 3. Recenzent: Prof. Dr. rer. nat. C. Hiemke, Psychiatrická a psychoterapeutická klinika, Univerzita v Mohuči Dátum predloženia: 19.10.2012 Dátum obhajoby: 16.04.2013

III Obsah Zoznam obrázkov Zoznam tabuliek Zoznam skratiek VI VIII IX 1 Úvod 1 2 Základné informácie 4 2.1 Terapeutické monitorovanie liekov v psychiatrii 4 2.1.1 Vývoj TDM 5 2.1.2 Metódy na stanovenie koncentrácie 6 2.1.3 Indikácie TDM 7 2.1.4 TDM a mentálne postihnutie 9 2.1.5 TDM a farmakogenetika 10 2.2 Intelektuálne postihnutie 10 2.2.1 Definícia 11 2.2.2 Klasifikácia 12 2.2.3 Prevalencia 14 2.2.4 Etiológia 15 2.2.5 Komorbidity 15 2.2.6 Diagnostika 16 2.2.7 Liečba 18 2.2.8 Mentálne postihnutie a agresivita 20 2.3 Zuklopentixol 24 2.3.1 Farmakologické vlastnosti 24 2.3.2 Klinické použitie a situácia v štúdiu 25 2.3.3 Dávkovanie a plazmatická hladina 26 3 Otázky 27 4 Hypotézy 28 5 Kolektív a metódy pacientov 29

IV 5.1 Dizajn štúdie 29 5.2 Postup štúdie 31 5.3 Kolektív pacientov 32 5.4 Testovaná medikácia 34 5.5 Premenné klinického merania 34 5.5.1 MOAS - premenná primárna účinnosť 34 5.5.2 Sekundárne premenné účinnosti 35 5.6 Odber krvi a laboratórna metodika 36 5.7 Metóda hodnotenia 36 5.8 Štatistické metódy pre analýzu dát 38 6 Výsledky 39 6.1 Demografia podľa skupiny pacientov 39 6.1.1 Členenie podľa pohlavia 39 6.1.2 Členenie podľa vekovej skupiny 39 6.1.3 Závislosť premenných vek, pohlavie a BMI 40 6.1.4 Súbežná liečba 40 6.2 Korely 41 6.2.1 Populácia pacientov 42 6.2.2 Porovnanie podľa pohlavia 47 6.2.3 Porovnanie podľa veku 48 6.3 Časový priebeh 50 6.3.1 Celá populácia pacientov 50 6.3.2 Členenie podľa pohlavia 52 6.3.3 Členenie podľa veku 57 7 Diskusia 62 7.1 Dôležitosť a cieľ práce 62 7.2 Korelácie 62 7.2.1 Kritika metódy 62

V 7.2.2 Hypotézy 64 7.3 Časové kurzy 79 7.3.1 Kritika metódy 80 7.3.2 Hypotézy 80 8 Zhrnutie 88 9 Práce 91 10 Bibliografia 92 11 Prílohy XI

VII Obrázok 22: Priemerné hodnoty a štandardná odchýlka DAS v priebehu štúdie oddelené vekom 60 Obrázok 23: Priemerné hodnoty a štandardná odchýlka CGI v priebehu štúdie oddelené vekom 60 Obrázok 24: Priemerné hodnoty a štandardná odchýlka NOSIE v priebehu štúdie oddelenej vekom 61

IX Zoznam skratiek BMI CGI CYP450 DAS DSM EM HPLC HWZ i.m. i.v. ICD-10 mg/d MOAS MW n NOSIE p PM r SD TDM UM Index telesnej hmotnosti Klinický globálny dojem Cytochróm P450 Plán hodnotenia invalidity Diagnostický a štatistický manuál duševných porúch (Americká psychiatrická asociácia) rozsiahly metabolizátor vysokoúčinná kvapalinová chromatografia polčas intramuskulárne intravenózne Medzinárodná klasifikácia of Diseases, 10. revízia (WHO) Miligramy za deň Modifikovaná škála prevrátenej agresie Priemerný počet sestier Pozorovacia škála pre hodnotenie u pacientov Významná hodnota slabý metabolizmus Korelačný koeficient podľa štandardnej odchýlky Spearmana Terapeutické sledovanie liekov ultravysoký metabolizér V1 Navštívte 1 V3 Navštívte 3 V9 Navštívte 9 Svetová zdravotnícka organizácia

3 Nové farmakologické informácie majú prispieť k optimalizácii farmakoterapie agresivity u mentálne postihnutých. Malo by sa uľahčiť rozhodovanie pre alebo proti rutinnému meraniu hladiny plazmy. To všetko by mohlo viesť k zlepšeniu kvality života mentálne postihnutých s takýmito poruchami.

27 3 Otázky 1. Existuje súvislosť medzi podanou dávkou zuclopentixolu a príslušnou hladinou v plazme a ako je to charakterizované? 2. Existuje súvislosť medzi plazmatickou hladinou zuklopentixolu a klinickým účinkom? Ako je to charakterizované? 3. Existuje priamy vzťah medzi podanou dávkou zuklopentixolu a klinickým účinkom (merané pomocou MOAS, DAS, CGI, NOSIE)? 4. Existujú rodové rozdiely vo vzťahu medzi vzťahom medzi dávkou zuklopentixolu, hladinou v plazme a klinickým účinkom? 5. Existujú nejaké rozdiely vo veku, pokiaľ ide o vzťah medzi dávkou zuklopentixolu, hladinou v plazme a klinickým účinkom? 6. Korelujú klinické skóre MOAS, DAS, CGI a NOSIE navzájom? 7. Ako možno opísať časový priebeh parametrov dávka zuklopentixolu, plazmatická hladina a klinické skóre (MOAS, DAS, CGI, NOSIE) počas sledovaného obdobia a je možné z toho vyvodiť závery? 8. Existujú nejaké vekové alebo pohlavné rozdiely v priebehu času?

28 4 Hypotézy 1. Existuje významná korelácia medzi úrovňou dávky zuclopentixolu a plazmatickou hladinou zuclopentixolu. Čím vyššia je podaná dávka, tým vyššia je výsledná plazmatická hladina. 2. Existuje významná korelácia medzi plazmatickou hladinou zuklopentixolu a klinickým účinkom (merané pomocou MOAS, DAS, CGI, NOSIE). 3. Existuje významná korelácia medzi úrovňou dávky zuklopentixolu a klinickým účinkom (merané pomocou MOAS, DAS, CGI, NOSIE). 4. Sila korelácií závisí od pohlavia. 5. Sila korelácií závisí od veku. 6. Účinok zuklopentixolu sa vyskytuje hlavne v počiatočnej fáze liečby a dokonca aj pri nízkych dávkach. 7. Rôzne klinické skóre (MOAS, DAS, CGI, NOSIE) naznačujú podobné výsledky. 8. Priemerné hodnoty dávky, hladiny a klinické skóre sa líšia medzi pohlaviami v priebehu štúdie. 9. Priemerné hodnoty dávky, hladiny a klinické skóre sa líšia medzi vekovými skupinami v priebehu štúdie.

38 5.8 Štatistické postupy pre analýzu údajov Zber, prezentácia a štatistická analýza údajov sa uskutočňovali v programoch Office Excel 2007 (Microsoft) a SPSS (Štatistický balík pre spoločenské vedy, verzie 15.0 a 19.0). Na kontrolu normálneho rozdelenia skúmaných parametrov sa použil Kolmogorov-Smirnovov test (s korekciou významnosti podľa Lillieforsa). Vzťahy medzi premennými dávka, hladina a parametre účinnosti boli vypočítané pre normálne distribuované a ordinálne hodnoty pomocou dvojrozmernej, neparametrickej korelačnej analýzy podľa Spearmana. Korelačný koeficient r nadobúda hodnoty medzi -1 a +1. Hodnoty> 0 popisujú pozitívny vzťah, hodnoty 0,9 pre veľmi vysokú koreláciu. Skúmanie významného rozdielu v priemerných hodnotách sa uskutočňovalo pomocou nenormálneho rozdelenia pomocou Mann-Whitneyho U testu pre nezávislé vzorky a Wilcoxonovho testu pre závislé vzorky. Závislosť na premenných bola overená testom χ². Hladina významnosti p sa stanovila pre všetky uvedené testy. p-hodnoty 0,05 sa považujú za bezvýznamné, p-hodnoty