Traja rodičia a dieťa

Používame cookies, aby sme neustále rozvíjali DAZ.online a prispôsobovali sme ho stále lepšie vašim potrebám. DAZ.online je financovaný z reklamy a na to sú nastavené aj cookies. Preto je použitie stránky možné iba so súhlasom s použitím cookies. Podrobnosti o používaní súborov cookie nájdete v našich zásadách ochrany osobných údajov.

traja

Súbory cookie používame na zlepšenie vášho zážitku a doručenie personalizovaného obsahu. Financuje nás reklama, ktorá tiež potrebuje súbory cookie. Preto pre používanie DAZ.online musíte súhlasiť s používaním cookies.

„Škoda! Ale DAZ.online sa bez cookies úplne nezaobíde, okrem iného aj preto, že sa financujeme z výnosov z reklamy. Preto bez tohto súhlasu momentálne nemôžete používať DAZ.online.

Je nám ľúto, ale bez súhlasu s použitím súborov cookie nemáte prístup k stránke DAZ.online.

  • DAZ.online
  • DAZ/AZ
  • DAZ 6/2017
  • Traja rodičia a dieťa

pozadie

Mimoriadny zásah s cieľom obísť genetický defekt

Mitochondrie ako „výtržník“

Koho zaujímajú mitochondrie? Samozrejme vieme, že tieto organely, ktoré boli pravdepodobne zachytené ako bakteriálne zvyšky eukaryotickými primordiálnymi bunkami v určitom okamihu evolúcie, tvoria elektrárne všetkých jadrových buniek. A tiež vieme, že mitochondrie majú svoj vlastný genóm a svoje vlastné mechanizmy biosyntézy bielkovín. Možno menej známe je, že v ľudskej bunke je 1 000 až 2 000 týchto bizarných častíc, ktoré všetky pochádzajú výlučne z matky.

Nie je prekvapením, že je možné, že mitochondriálna DNA obsahuje mutácie, ktoré vedú k funkčným poruchám v postihnutých mitochondriách. Typicky sa takéto mutácie nevyskytujú vo všetkých mitochondriách. Defektné mitochondrie však prenášajú svoje mutácie na svojich „potomkov“, pretože sa množia v našich bunkách delením. Postihnutí ľudia majú zvyčajne vo svojich bunkách zmes normálnych a nefunkčných mitochondrií, ktorá je známa ako heteroplazmia. Ak percento nefunkčných mitochondrií prekročí určitú hranicu, môže byť chyba v mitochondriálnej DNA fenotypicky badateľná a môže byť príčinou niekedy závažných ochorení. Z tohto dôvodu musí mať viac ako 60 až 90% mitochondrií mutovaný genóm [1]. V extrémnych prípadoch sú všetky mitochondrie osoby ovplyvnené mutáciou; jeden potom hovorí o homoplazme. U zdravých ľudí sú všetky mitochondrie identické a nemutované.

To všetko robí pravdepodobným, že mitochondriálne ochorenia musia byť nielen extrémne zriedkavé (1/5 000 pôrodov), ale aj mimoriadne heterogénne, a to z hľadiska závažnosti ochorenia, ako aj z hľadiska orgánov, v ktorých je možné identifikovať funkčné deficity. Nástup choroby je tiež veľmi heterogénny. Príznaky ochorenia sa môžu prejaviť už v dojčenskom veku, ochorenie však môže prepuknúť až v batoľa alebo dokonca v dospelosti. Fenotypmi chorôb sú spomalený rast, hluchota, slepota, funkčné poruchy srdca, pečene a obličiek, poruchy učenia, nedostatočne vyvinutá schopnosť kontrakcie svalov a niekedy vážne neurologické problémy [2]. U postihnutých žien, ktoré chcú mať deti, nastáva problém, že predimplantačná genetická diagnostika dosiahla svoje hranice: nemožno urobiť spoľahlivé prognózy, či a ako vážne bude dieťa choré.

Konkrétny prípad

Jordánski rodičia, ktorí sa rozhodli podstúpiť experimentálny postup, prešli pozoruhodnou cestou utrpenia. Matka trpela vzácnym genetickým defektom mitochondrií, ktorý bol príčinou Leighovho syndrómu. Po štyroch potratoch sa v roku 2005 narodilo dievča, ktoré však na túto chorobu zomrelo v šiestich rokoch. Ďalšie dieťa žilo iba osem mesiacov.

Leighov syndróm, ktorý je tiež známy ako subakútna nekrotizujúca encefalopatia, môže byť spôsobený mnohými mutáciami v rôznych mitochondriálnych, ale aj chromozomálne kódovaných génoch. Pre mitochondriálne ochorenia nie sú dostupné možnosti liečby. Preto sa človek snaží liečiť príznaky čo najlepšie [3].

Jordánsky pár vo svojej tiesni vyhľadal radu a pomoc od amerického lekára, ktorý dvojici ponúkol experimentálne riešenie, ktoré sa nesprávne označuje ako mitochondriálna náhrada. Keďže takáto operácia bola v USA zakázaná, lekár sa vyhýbal Mexiku, kde terapia nie je ani výslovne povolená, ani zakázaná. 6. apríla 2016 sa narodil chlapec, ktorý sa minimálne v prvých mesiacoch života vyvíjal normálne.

Experimentálno-terapeutický prístup

Z naivného pohľadu by riešením problému mohlo byť nahradenie mutovaných mitochondrií funkčne intaktnými mitochondriami (mitochondriálna náhrada). To, že je to ťažko uskutočniteľné, sa vysvetľuje veľkým počtom mitochondrií, ktoré sú obsiahnuté v bunke. Preto je potrebné zvoliť alternatívnu možnosť. Tu sa jadrový genóm vaječnej bunky prenáša do nového prostredia, ktoré obsahuje funkčne neporušené mitochondrie (prenos jadrového genómu).

Z hľadiska konceptu to znie jednoducho a hodnoverne. Najskôr sa jadro zdravého anonymného darcu vajíčka odstráni z vaječnej bunky a vyhodí sa. Potom sa ekvivalent jadra vaječnej bunky budúcej matky vloží do enukleovanej vaječnej bunky darcu.

Sú možné dva prístupy (pozri obr. 1):

  • Pri a prenos vretena matky (MST) sa bunkové jadro izoluje z vaječnej bunky budúcej matky v štádiu metafázy II meiotického delenia spolu s vretenovým aparátom a prenesie sa do enukleovanej darcovskej vaječnej bunky. Až potom dôjde k oplodneniu in vitro spermiami budúceho otca. Takto vytvorené zdravo vyzerajúce embryo sa potom vloží do hormonálne podmienenej budúcej matky, ktorá v normálnom tehotenstve nesie plod v termíne.
  • Pri a Pre-core prenos (Prenukleárny prenos, P NT), výmena jadrového genómu nastáva až po oplodnení. Tu sa izolujú prokonukleá, tj. Jadrá spermií a vaječných buniek, z raného zygoty pred ich fúziou a prenesú sa do enukleovaného zygotu, ktorý sa vytvoril po oplodnení z vajíčka darcu spermiou budúceho otca.

Obe metódy sa zásadne líšia v tom, že k prenosu jadra dochádza pred a po oplodnení. Alebo inak: s prenosom vretena matky sa manipuluje s vajíčkovou bunkou, s prenukleom prenos embrya. Jordánska žena podstúpila v Mexiku prevoz materského vretena.

Inak to bolo v prípade manželského páru na Ukrajine, ktorý sa po niekoľkých neúspešných oplodneniach in vitro tiež rozhodol darovať vajíčka bez diagnostikovanej genetickej chyby mitochondrií. Valeriy Zukin, riaditeľ kliniky Nadiya v Kyjeve, sa rozhodol pre prenukleusový prenos pre manželský pár a darcu vajíčok - s úspechom: začiatkom januára sa narodil zdravý chlapec.

Budúcnosť

Prístup terapeuta sa samozrejme považuje za veľmi kontroverzný. Mnoho kritikov pochopiteľne verí, že darovanie mitochondrií ešte nebolo adekvátne testované. Prvé počaté dieťa takto má tiež malý počet mutovaných mitochondrií, ktoré sa preniesli počas prenosu vretena. Aký to bude mať na dieťa dlhodobý dosah, sa ukáže až potom.

Je tiež pozoruhodné, že sa narodil chlapec. Dá sa predpokladať, že to nie je náhoda, ale že matke bol veľmi zámerne implantovaný mužský zygota. To zaisťuje, že nebude potomka dieťaťa, ktoré bude mať tiež mozaikový genotyp troch darcov genómu, pretože mitochondrie dedia iba matky.

Postup je v súčasnosti možné vykonať legálne iba vo Veľkej Británii. Tam sa mitochondriálna substitučná liečba (MRT) nepovažuje za genetický zásah do zárodočnej línie. V USA komisia expertov odporučila zatiaľ čakanie, kde sa MRI považuje za genetickú manipuláciu s bunkami zárodočnej línie - prinajmenšom ak má za následok samičie potomstvo. A v Nemecku dnešná právna situácia jednoznačne vylučuje schválenie tejto metódy.

Zostáva teda zistiť, aké skúsenosti má Spojené kráľovstvo s darovaním mitochondrií. Ak sa zákrok ukáže ako bezpečný a úspešný, pravdepodobne nebude možné z dlhodobého hľadiska proti nemu vystúpiť, ak bude skutočne jasná indikácia a je zaistené, že terapiu vykonávajú osvedčení odborníci. Postihnutí nájdu týchto odborníkov a je dobré, že im možno pomôcť. |

[1] Amato P, Tachibana M, Sparman M, Mitalipov, S. Tri rodiči IVF: Nahradenie génov na prevenciu dedičných mitochondriálnych chorôb. Fertil Steril 2014; 101: 31-35

[2] Dimauro S, Davidzon G. Mitochondriálna DNA a choroby. Annals of Medicine 2005; 37: 222-232

[3] Craven L, Elsom JL, Irving L, Harbottle SJ, Murphy JL, Cree LM a kol. Mitochondriálna choroba DNA: nové možnosti prevencie. Hum Mol Genet 2011; 20: R168-R174