TÝKAJÚCE SA NOVÉHO ÚVODU NEUROLEPTICKÝ ZIPRASIDON (ZELDOX) - telegram o drogách
Ziprasidón (ZELDOX) inzerovaný ako atypické neuroleptikum je od mája na trhu aj v Nemecku. V USA bolo schválenie pôvodne zamietnuté v roku 1998 z dôvodu obáv o bezpečnosť. Po schválení lieku v druhom pokuse v roku 2001 je potrebné sprísniť varovné oznámenia.1 Napriek všetkému spoločnosť Pfizer inzeruje produkt ako „vyvážený. To zaručuje multifaktorový tolerančný profil“2 - nové kritérium vytvorené marketingom.
OBAVY: Ziprasidón to v závislosti od dávky predlžuje QT interval v EKG. V roku 1998 americká FDA nevidela preukázanú výhodu oproti neuroleptikám, ktoré sú už na trhu, a ktorá by vyvážila zvýšené riziko potenciálne smrteľných srdcových arytmií. V tom čase FDA definovala predĺženie QTc * o 5 až 10 ms pri maximálnych hladinách v krvi ako dostatočne bezpečné.3
O dva roky neskôr spoločnosť Pfizer predložila agentúre randomizovanú kontrolovanú štúdiu, v ktorej sa porovnával účinok ziprasidónu na QT interval s účinkom piatich ďalších neuroleptík. Všetky sú titrované na maximálnu odporúčanú dávku. V druhej fáze pacienti užívajú aj metabolický inhibítor, ktorý je špecificky vybraný pre každé neuroleptikum. Pred začiatkom podávania a v čase maximálnych hladín pri monoterapii a kombinovanej liečbe sa zaznamenajú EKG. Štúdie sa zúčastnilo 183 pacientov. Dvomi látkami s najsilnejším predĺžením QTc sú tioridazín (MELLERIL et al.; Priemer 35,8 ms) a ziprasidon (priemer 20,6 ms; pozri tabuľku 1). So zvyšovaním srdcovej frekvencie by sa mal nekorigovaný QT interval znižovať. So ziprasidónom a tioridazínom sa predlžuje napriek zvýšeniu srdcovej frekvencie. K predĺženiu QTc intervalu o viac ako 75 ms dochádza iba pri tioridazíne a ziprasidone.3 Kvôli tomuto riziku bol tioridazín degradovaný ako droga poslednej voľby (a-t 2000; 31: 72).
Výskyt náhlej smrti sa tiež zdá byť vyšší pri ziprasidone ako pri iných antipsychotikách, podľa údajov zo schvaľovacích dokumentov FDA (pozri tabuľku 2). Ešte vyššia miera je zdokumentovaná v tomto opatrne interpretovanom retrospektívnom porovnaní iba so sertindolom (predtým: SERDOLECT; a-t 1998; č. 1: 19), ktorý „havaroval“ kvôli kardiotoxicite. Autor prehľadu FDA sa druhýkrát vyslovil proti schváleniu ziprasidónu.3
CHARAKTERISTIKA: Ziprasidón nemá žiadny chemický vzťah s fenotiazínmi alebo butyrofenónmi. Blokuje dopamínové D2 aj serotonínové 5HT2 receptory. Inhibuje tiež histamínové H1 a adrenergné receptory Alfa1 a spätné vychytávanie serotonínu a noradrenalínu zo synaptickej štrbiny.4.5 Ziprasidón sa po požití dobre vstrebáva a vylučuje sa predovšetkým metabolizmom v pečeni. CYP3A4 sa tiež podieľa na metabolizme. Zdá sa, že dva z hlavných metabolitov majú tiež účinok predlžujúci QT.6.
KLINICKÁ ÚČINNOSŤ: Podľa jednej z mála úplne publikovaných štúdií fungoval ziprasidón v dávke 40 mg a 80 mg perorálne dvakrát denne lepšie ako placebo u 302 pacientov s akútnou exacerbáciou schizofrenickej psychózy alebo schizoafektívnym ochorením po dobu šiestich týždňov.7. V štúdii so 139 pacientmi mala iba denná dávka 60 mg dvakrát počas štyroch týždňov významnú výhodu oproti placebu v dvoch z troch primárnych cieľových ukazovateľov, nie však dávka 20 mg dvakrát odporúčaná na udržiavaciu liečbu. 8 pacientov s rezistenciou na liečbu a relevantným EKG - Zmeny sú z týchto dvoch štúdií vylúčené. Princíp liečby nepodporuje ani ďalšia menšia štúdia s 90 pacientmi, v ktorej sa porovnávalo niekoľko dávok ziprasidónu od 4 mg denne do 160 mg denne s 15 mg haloperidolu (HALDOL atď.). Pokiaľ ide o primárny cieľový ukazovateľ, medzi najvyššou a najnižšou dávkou ziprasidónu nebol žiadny rozdiel.3.9
Štúdie o príprave IM,10-12 ktorá v USA z bezpečnostných dôvodov stále nie je schválená,13 sú nedostatočne informatívne z dôvodu metodických nedostatkov. Nevyhnutnosť parenterálnej liečby nemožno pochopiť na základe inklúznych kritérií a platnosti jednej z dvoch štúdií10.11 Nekontrolujte použitú meraciu stupnicu. Jednou výhodou oproti haloperidolu je priame porovnanie z dôvodu otvoreného dizajnu12 nedostatočne zdokumentované.
NEŽELANÉ ÚČINKY: Najbežnejším nežiaducim účinkom po perorálnom užití je ospalosť. 1% až 10% pacientov sa sťažuje na bolesti hlavy, závraty, poruchy videnia, ortostatickú hypotenziu a tachykardiu, gastrointestinálne poruchy ako nauzea a vracanie, vyrážky (5%), extrapyramídové príznaky (5%), akatízia (8%) a dystónia (4%).5.6 Po IM injekciách je tiež častá bolesť v oblasti injekcie.14 Príležitostne boli popísané synkopa, záchvaty a zvýšenie prolaktínu.5.6 Podľa doterajších skúseností sa zdá, že prírastok hmotnosti je pri ziprasidone menší ako pri iných neuroleptikách.2 V krátkodobých štúdiách však o 10% viac pacientov so ziprasidónom pribúda najmenej 7% telesnej hmotnosti ako pri zdanlivej liečbe (4%).5
Ziprasidón sa nesmie používať, ak je známe, že sa QT interval predlžuje po akútnom infarkte myokardu, pri nekompenzovanej srdcovej nedostatočnosti alebo srdcových arytmiách. Súčasné užívanie liekov predlžujúcich QT interval, ako sú antiarytmiká alebo lieky proti malárii, ako je halofantrín (HALFAN), je kontraindikované. Ketokonazol, inhibítor CYP-3A4 (NIZORAL), zvyšuje sérové hladiny ziprasidónu a jeho metabolitov, ale nezdá sa, že by mal vplyv na predĺženie QT intervalu (tabuľka 1).5.6
DÁVKA A NÁKLADY: Pri udržiavacej dávke 40 mg ziprasidónu (ZELDOX) dvakrát denne je 230 EUR mesačne štrnásťnásobok nákladov na 10 mg haloperidolu (HALDOL: 17 EUR/mesiac; HALOPERIDOL DESITÍN: 16 EUR/mesiac).
ZÁVER: Podľa údajov predložených americkému FDA sa zdá, že neuroleptický ziprasidón (ZELDOX) je viac kardiotoxický ako iné neuroleptiká. Nevidíme výhodu, ktorá by prevážila zvýšené riziko nepredvídateľných, závažných srdcových arytmií a náhlej srdcovej smrti, a teda dôvod, ktorý by oprávňoval schválenie. Neexistujú klinické dôkazy o „atypických“ vlastnostiach, najmä o prínose pre pacientov, ktorí nereagujú na konvenčnú liečbu, a o nižšom riziku tardívnej dyskinézy.
Táto publikácia je chránená autorskými právami. Duplikácia, ukladanie a spracovanie v elektronických systémoch je povolené iba so súhlasom arznei-telegram ®.