Univerzita pre cystinózu a zriedkavé choroby
Mihai Gafencu
Klinická definícia
Cystinóza je metabolické ochorenie definované hromadením cystínu v rôznych orgánoch a tkanivách, ktoré povedie k závažnej organickej dysfunkcii.
Cystinóza bola opísaná v troch formách: infantilná forma (nefropatická), stredná forma, prejavujúca sa v dospievaní a v dospelosti, benígna.
Frekvencia ochorenia
Najbežnejšia je infantilná forma, s odhadovaným počtom postihnutých detí 100 000 až 200 000, s maximálnym výskytom až 6 prípadov na 100 000 detí v kanadskom Newfoundlande.
Genetické aspekty
Cystín je produktom odbúravania proteínov na lyzozomálnej úrovni, odkiaľ sa zvyčajne transportuje do cytosolu, kde sa opätovne používa po prvom prevedení na cysteín. Pri cystinóze sa cystín hromadí v lyzozómoch v dôsledku poruchy transportného systému (konkrétne nedostatku cystinozínu, enzýmu, ktorý zabezpečuje tento transport), a pretože je veľmi nerozpustný, pri zvyšovaní jeho koncentrácie vytvára kryštály. Nie je však isté, či akumulácia cystínu vedie k dysfunkcii obličkových buniek.
Geneticky je cystinóza autozomálne recesívne ochorenie a viaceré štúdie preukázali, že rovnaký gén je zahrnutý vo všetkých troch formách ochorenia. Dojčenská aj adolescentná forma môžu mať familiárne poškodenie a gén CTNS zodpovedný za nefropatickú formu bol lokalizovaný na chromozóme 17p13.
Klinické príznaky
Cystinóza sa delí na dva fenotypy: nefropatická a nefropatická cystinóza, benígna a nefropatická cystinóza, sa ďalej delí na infantilnú a strednú formu adolescenta, v závislosti od veku prejavu.
Prvé príznaky u infantilnej nefropatickej formy sa objavujú medzi tretím a šiestym mesiacom života, pričom táto forma je najťažšia a najbežnejšia.
Príznaky obličiek
U pacientov sa často vyskytuje polyúria (2–3 l/deň), polydipsia, vracanie, dehydratácia, nevysvetliteľná horúčka, spomalenie rastu a hyperchloremická metabolická acidóza a paraklinické vyšetrenia vedú k Toni-Debre-Fanconiho syndrómu. Ďalšie bežné abnormality sú glukozúria, proteinúria (vrátane generalizovanej aminokyseliny), hypokaliémia a hypourikémia. Po 6 rokoch sa tubulárne straty postupne stávajú menej zreteľnými v dôsledku progresívneho poklesu rýchlosti glomerulárnej filtrácie. Konečné štádium ochorenia obličiek sa vyskytuje pred dosiahnutím veku 10 rokov.
Extrarenálne príznaky
Pacient s cystinózou má zvyčajne svetlé blond vlasy a modré oči, aj keď k ochoreniu môže dôjsť aj u brunetiek.
Najčastejšou črtou je spomalenie rastu, keď pacienti v dospelosti dosiahnu výšku 124 až 136 cm. Puberta sa oneskoruje.
Oči sú včasne postihnuté usadzovaním cystínu v rohovke a spojivke, čo vedie k fotofóbii, nadmernému slzeniu a niekedy blefarospazmu. Môže sa vyskytnúť nepravidelná a periférna depigmentácia sietnice a u detí starších ako 10 rokov môže byť nevyhnutná korekcia zraku.
Ďalšie extrarenálne komplikácie sú: hepatomegália, splenomegália, hypotyreóza, myopatia, diabetes mellitus závislý od inzulínu (niekedy sekundárny pri peritoneálnej dialýze pomocou roztokov glukózy alebo po transplantácii obličky, po liečbe kortikosteroidmi a v niektorých prípadoch prechodná), nízke plazmatické hladiny testosterónu u chlapcov a puberta poruchy centrálneho nervového systému (po 20. roku života) vrátane kalcifikácií alebo mozgovej atrofie, ťažkosti s chôdzou, prehĺtaním, progresívna strata reči a porucha intelektuálnych funkcií, dokonca slepota.
Najmä deti môžu mať náladový apetít, s preferenciou pre slané, korenené a teplé jedlo a pre niektoré jedlá už od 2 rokov.
V prechodnej forme, od dospievania, je klinický vývoj miernejší, prvé príznaky sa objavujú okolo 8. roku života, prejavy Fanconiho syndrómu sú menej závažné a terminálna renálna insuficiencia sa objavuje po 15. roku života.
Stanovenie diagnózy. Diagnostické metódy
V infantilnej nefropatickej forme sú obličky skoro postihnuté ukladaním cystínových kryštálov v bunkách proximálnej trubice, čo vedie k Fanconiho syndrómu (Debre - Fanconi), ktorý je charakterizovaný vyčerpaním látok bežne reabsorbovaných na tejto úrovni, ako je sodík., draslík, fosfáty, vápnik, horčík, hydrogenuhličitan, takže metabolická acidóza a nerovnováha elektrolytov prispievajú k rastu detí s cystinózou. Mnoho rodinných lekárov a dokonca ani v nemocniciach nie je s touto chorobou oboznámených a mnoho prípadov zostáva nediagnostikovaných.
Cystinózu možno potvrdiť laboratórnymi vyšetreniami krvi, leukocytov a fibroblastov. Prenatálnu diagnózu je možné stanoviť od prvého trimestra gravidity meraním hladiny cystínu vo fibroblastových kultúrach z plodovej vody a choriových klkov.
Genetická diagnóza zatiaľ nie je možná.
Cystinózu možno potvrdiť laboratórnym rozborom krvi, leukocytov a fibroblastov.
Genetické rady
Cystinóza sa prenáša autozomálne recesívne, takže rodičia postihnutého dieťaťa sú nosičmi patologického génu (heterozygotní), ale klinicky zdraví. Pravdepodobnosť, že títo rodičia budú mať ďalšie postihnuté dieťa, je ¼ . S výnimkou príbuzenských manželstiev je riziko príbuzných pacienta, že budú mať postihnuté dieťa, vzhľadom na nízku frekvenciu heterozygotov v bežnej populácii veľmi nízke.
Prenatálna diagnostika
Prenatálnu diagnózu je možné stanoviť od prvého trimestra gravidity meraním hladiny cystínu vo fibroblastových kultúrach z plodovej vody a choriových klkov (biochemická diagnostika štúdiom inkorporácie označeného cystínu).
Molekulárnu diagnostiku je možné stanoviť priamou metódou, ak boli tieto dve mutácie charakterizované u pacienta, alebo nepriamou metódou, ak bola predtým v rodine vykonaná štúdia DNA.
Vývoj a prognóza
Avšak pri extrarenálnych prejavoch je dlhodobá chorobnosť zvýšená aj po transplantácii obličky, pričom je potrebné niekoľko rokov pozorne sledovať a interdisciplinárne konzultácie.
Na vyhodnotenie a sledovanie vývoja pacientov sa používajú laboratórne vyšetrenia krvi a moču, histologické vyšetrenia, ultrasonografia, počítačová tomografia, oftalmologické vyšetrenia.
Možnosti liečby, starostlivosti a následných opatrení
V minulosti sa liečba cystinózy obmedzovala na náhradu látok stratených v moči a liečbu zlyhania obličiek, ale s nástupom liečby cysteamínom ako liekom a substitučnou liečbou obličkami sa prognóza liečby pacientov úplne zmenila.
Straty v moči by sa mali podľa výsledkov laboratórnych vyšetrení nahradiť optimálnou hydratáciou a podaním doplnkov draslíka, hydrogenuhličitanu, fosfátov, viatmínu D, karnitínu, glukózy.
Indometacín znižuje stratu vody, sodíka a draslíka, ale jeho ulcerogénny potenciál, ako aj exacerbácia renálnej dysfunkcie, jeho podávanie obmedzujú.
Rastové hormóny sú užitočné pri korekcii porúch rastu, ale táto liečba nie je užitočná u pubertálnych pacientov podstupujúcich renálnu substitučnú liečbu; hormóny štítnej žľazy upravujú hypotyreózu.
Cysteamín je spolu s transplantáciou obličky základnou liečbou tohto ochorenia. Je tiež potrebné liečiť všetky komplikácie: oftalmologické, neurologické, endokrinologické, gastroenterologické.
Každodenný život
Včasná diagnostika a liečba viedli k podstatnému zvýšeniu kvality života. Existujú benígne formy dospelých, ktoré sú objavené náhodou.