Vplyv na kognitívny výkon prostredníctvom obmedzenia kalórií - PDF na stiahnutie zadarmo

1 Z neurologickej kliniky Lekárskej fakulty Charité Universitätsmedizin v Berlíne Dizertačná práca Ovplyvňovanie kognitívnych schopností prostredníctvom obmedzenia kalórií na získanie akademického titulu Doctor medicinae (Dr. med.) Prezentované Lekárskej fakulte Charité Universitätsmedizin v Berlíne Henrike Maximiliane Hermannstädter (rodenej Rupp) z Hamburgu

vplyv

2 II Recenzent: 1. Prof. Dr. med. A. Flöel 2. Prof. Dr. med. M. Nitsche 3. Prof. Dr. med. A. Pfeiffer Dátum doktorátu: 22. marca 2013

3 Obsah Zoznam skratiek Zoznam tabuliek Zoznam obrázkov VI VIII IX 1 Úvod Choroby demencie Vývoj kognitívnych schopností v starobe Kalorické obmedzenie a jeho mechanizmy pôsobenia Stav výskumu: Kalorické obmedzenie a poznávanie Epidemiologické štúdie na ľuďoch Nutričné ​​úpravy na pokusoch s hlodavcami Prenositeľnosť na primáty Metabolizmus glukózy Metabolizmus glukózy Zápal a kognitívny výkon Glukózový výkon Glukózový výkon Metódy Dizajn štúdie Kritériá pre nábor subjektu Postup skúšky Lekárske vyšetrenie Bioelektrická impedančná analýza Laboratórne analýzy Neuropsychologický test batéria Slovný test učenia a pamäti III

4 OBSAH IV Skúška vekovej koncentrácie Rozsah čísel Skúška tvorby trás Test interferencie farebných slov Dotazníky na výber slovnej zásoby Inteligentný test Becks Depresia Stav zásob Rys Úzkosť Zásoba Pozitívny a negatívny vplyv Rozvrh Protokoly výživy Skupiny intervencie Skupiny CR Skupina Štatistická analýza Výsledky intervencie Demografické údaje sa menia Fyziologické parametre Neuropsychologické testy Výkon pamäte Výkonná funkcia Pracovná pamäť Fyziologické parametre na začiatku a zmena výkonu neuropsychologického testu Ďalšie výsledky Diskusia Hlavné výsledky Diskusia k výsledkom Výkon pamäte Výkonnosť pamäte a metabolizmus glukózy Mechanizmy metabolizmu glukózy Výkonná funkcia Výkonná funkcia Výkonná funkcia Výkonná funkcia Výkonná funkcia a zápalová pamäť Pracovná pamäť medzi glukózou a zápalovým metabolizmom.Ďalšie výsledky

5 OBSAH V 4.3 Silné stránky a obmedzenia štúdie Výber subjektu Použité parametre Vplyv hladiny glukózy v krvi v čase testu Vyšetrovací postup a testy Zhoda Spoľahlivosť informácií a správania subjektu Návrh štúdie Kontrolná skupina Štatistické obmedzenia Závery a výhľad Interakcia medzi genetickými faktormi a úpravami životného štýlu Intervencia CR u iných skupín subjektov Ostatné úpravy životného štýlu CR- Zhrnutie Mimetics 76 Bibliografia 78 Poďakovanie 92 Čestné vyhlásenie 93 Zoznam publikácií 95 Príloha 96 A Informácie o účastníkoch 96 B Vyhlásenie o súhlase 104 C Preverenie telefónu 107 D Hodnotiaci dotazník 111 E Výživový protokol 115

6 Zoznam skratiek η 2. čiastočný Eta-kvadrát γ-gt. γ-glutamyltransferáza r pozri Spearmanov koeficient korelačného koeficientu r pb. bodová bisiseriálna korelácia 2-DG deoxyglukóza podľa veľkosti vzorky str. Pravdepodobnosť chyby r. Korelačný koeficient podľa Pearsona SD. Štandardná odchýlka SE. Štandardná chyba AD. Alzheimerova demencia AKT. Test vekovej koncentrácie AL. lat. ad libitum ALT. Alanínaminotransferáza ApoE. Apolipoproteín E AST. Aspartátaminotransferáza BCM. angl. Body Cell Mass BDI. Becks Depression Inventory BDNF. angl. Neurotrofický faktor BIA odvodený z mozgu. bioelektrická impedančná analýza BMI. Index telesnej hmotnosti COMT. Katechol-O-metyltransferáza CR. angl. kalorické obmedzenie, CRP kalorické obmedzenie. C-reaktívna proteínová DNA. Kyselina deoxyribonukleová ECM. angl. Extra Cellular Mass a kol. lat. a ďalšie fmrt. funkčné zobrazovanie pomocou magnetickej rezonancie FSB. Názov farebného ťahu FWIT. Test interferencie farebných slov VI

7 Zoznam skratiek VII FWL. Farebné čítanie slov GCP. správna klinická prax GLUT. Transportér glukózy HbA1c. glykovaný hemoglobín HOMA. Posúdenie modelu homeostázy hscrp. C-reaktívny proteín, meraný ultracitlivo HSP. Proteín tepelného šoku IF. angl. prerušovaný pôst, IGT prerušovaný pôst. angl. zhoršená glukózová tolerancia IL. Interleukín INT. Interferencia kcal. Kilokalórie MCI. Mierne kognitívne poškodenie mmhg. Milimetrová ortuť MMSE. angl. Mini-mentálna štátna skúška MRI. Zobrazovanie magnetickou rezonanciou MWT-B. Test inteligencie slovnej zásoby s viacerými možnosťami NIDDM. angl. diabetes mellitus nezávislý od inzulínu, diabetes mellitus 2. typu NMDA. N-metyl-D-aspartát PANAS. angl. Plán pozitívnych a negatívnych vplyvov ROS. angl. reaktívne formy kyslíka STAI. Stavový znak strach zo zásob TMT-A. Skúška prípojného vozidla A TMT-B. Skúška trailovej tvorby B TNF-α. Tumorový nekrotický faktor-alfa VaD. vaskulárna demencia VLMT. Slovné učenie a test pamäti CNS. Centrálny nervový systém

8 Zoznam tabuliek 2.1 Kritériá pre zaradenie Kritériá pre vylúčenie Kritériá pre krv Rozdelenie skupín Demografické charakteristiky subjektov podľa intervenčných skupín Demografické charakteristiky subjektov podľa skupín BMI Kovovarizuje podľa intervenčných skupín Kovovarizuje podľa skupín BMI Fyziologické parametre podľa skupín intervencie Fyziologické parametre podľa skupín BMI Korelácie medzi zmenami inzulínu a zmenami BMI alebo telesného tuku Neuropsychologické testy podľa intervenčných skupín Výsledky neuropsychologických testov podľa skupín BMI Absolútna zmena výkonnosti neuropsychologických testov medzi východiskovou hodnotou a sledovaním v skupinovom porovnaní medzi intervenčnými skupinami Absolútna zmena výkonu neuropsychologických testov medzi východiskovou hodnotou a sledovaním v skupinovom porovnaní medzi skupinami BMI Vzťah medzi fyziologickými parametrami na začiatku štúdie a zmeny v neuropsychologických testoch žihadlo VIII

29 KAPITOLA 2. METÓDY 20 Obrázok 2.1: Priebeh štúdia

30 KAPITOLA 2. METÓDY 21 Tabuľka 2.1: Kritériá začlenenia Vekové roky (ženy: postmenopauzálne) Index telesnej hmotnosti Správnosť správneho materinského jazyka Nemecké choroby Tabuľka 2.2: Kritériá vylúčenia pre závažné neliečené vnútorné choroby Diabetes mellitus, IGT (porucha tolerancie glukózy) Ťažké akútne choroby Demencia (MMSE) 10 cigariet/deň) Konzumácia alkoholu (> 50 g/deň) Konzumácia kávy (> 6 šálok/deň) Kontraindikácie MRI Klaustrofóbia Kovové implantáty, tetovanie Psychiatrické poruchy Poruchy stravovania: Anorexia nervosa, Bulemia nervosa Súčasné psychiatrické ochorenia Súčasné antipsychotické, antidepresívne alebo (anti) dopaminergné lieky Lieky Ďalšie významné zmeny hmotnosti za posledných šesť mesiacov Účasť na ďalších štúdiách

34 KAPITOLA 2. METÓDY 25 Tabuľka 2.3: Krvné parametre Parameter Jednotka Metóda Zariadenie (výrobca) Metabolizmus glukózy Hladina glukózy nalačno mg/dl Hexokinázový test Modulárny (Roche) HbA1C mmol/mol,% Turbidimetria Integra 800 (Roche) Inzulín nalačno µu/ml ECLIA (elektrochemiluminiscenčná imunoanalýza ) E 170 (Roche) HOMA-index nalačno inzulín [µu/ml] glukóza nalačno [mg/dl]/405 Parametre zápalu hscrp mg/l CLIA (chemiluminiscencia) Immulit (Siemens) TNF-α pg/ml CLIA (chemiluminiscencia) Immulit ( Siemens) IL-6 pg/ml CLIA (chemiluminiscencia) Immulit (Siemens) Základné parametre Malý krvný obraz Prietoková cytometria XE2100 (Sysmex) AST IU/l referenčná metóda podľa IFCC s pyridoxal fosfátom modulárna (Roche) ALT IU/l referenčná metóda podľa IFCC s pyridoxal fosfátom modulárne (Roche) γ-gt IU/l enzymatický farebný test podľa IFCC Modular (Roche) Quick% koagulometria Star Evolution (Roche) fibrinogén g/l koagulometria Star Evolution (Roche)

43 Kapitola 3 Výsledky 3.1 Intervencia Trvanie intervencie bolo v priemere 187 dní (SD = 10,5). Priemerný úbytok hmotnosti v skupine CR bol 0,68 kg, kontrolná skupina schudla v priemere o 0,09 kg (pozri obrázok 3.1a). Zmeny hmotnosti nie sú štatisticky významné v jednotlivých skupinách ani v skupinovom porovnaní (všetky p> 0,05). Štatisticky významný skupinový rozdiel je však možné vidieť v zmene percenta telesného tuku (p = 0,007, pozri obrázok 3.1b). Subjekty v kontrolnej skupine mali štatisticky významne vyššie percento telesného tuku (+ 1,87%, p = 0,014) v porovnaní s východiskovou hodnotou pri sledovaní, zatiaľ čo sa to štatisticky významne nezmenilo v skupine CR. a) Zmena telesnej hmotnosti b) Zmena telesného tuku Obrázok 3.1: Zmena telesnej hmotnosti a percenta telesného tuku v intervenčných skupinách 34

52 KAPITOLA 3. VÝSLEDKY Výkon pamäte (a) intervenčné skupiny (b) skupiny BMI Obrázok 3.2: Zmena konsolidačného výkonu pri skupinovom porovnaní; relatívna zmena (základná hodnota = 100%), chybové pruhy: ± 1 SE (a) intervenčné skupiny (b) skupiny BMI Obrázok 3.3: Zmena výkonu rozpoznávania pri skupinovom porovnaní; relatívna zmena (základná línia = 100%), chybové pruhy: ± 1 SE

57 KAPITOLA 3. VÝSLEDKY 48 Telesný tuk a interferencia * (1) (opravené), r pb = 0,29, p = 0,026 Obrázok 3.7: Vzťah medzi zmenami v obsahu tuku v tele a zmenami vo výkonnosti interferencie v celkových kolektívnych (a) intervenčných skupinách (b) BMI Skupiny Obrázok 3.8: Zmena výkonnosti testu pri skúške trailového testu B v skupinovom porovnaní; Relatívna zmena (základná hodnota = 100%), chybová lišta: ± 1 SE V teste trailového testu B sa skupina CR zlepšila v priemere o 10,3 s po intervencii, zatiaľ čo kontrolná skupina sa zlepšila iba o 2,9 s. Malý efekt je viditeľný pri skupinovom porovnaní, ale nedosahuje štatistickú významnosť (pozri tabuľku 3.11, obrázok 3.8a). Skupina BMI vykazuje priemerné zlepšenie TMT-B o 11,1 s, zatiaľ čo skupina BMI + sa v tomto teste zhoršuje v priemere o 0,6 s (porovnaj.

59 KAPITOLA 3. VÝSLEDKY 50 (a) TNF-α a test tvorby stopy B * (1), spolu: r = 0,246, p = 0,063 (b) hscrp a interferencia * (1), skupina CR: rs = 0,333, p = 0,072 (c) interleukín-6 a interferencia * (1), celkom: rs = 0,341, p = 0,005; Skupina BMI: r s = 0,479, p = 0,002 Obrázok 3.9: Vzťah medzi zmenou parametrov zápalu a zmenou výkonnej funkcie

61 KAPITOLA 3. VÝSLEDKY 52 (a) Inzulín a rozsah čísel dozadu, skupina BMI: r = 0,282, p = 0,078 (b) TNF-α a rozsah čísel dozadu, skupina BMI: r = 0,308, p = 0,064 Obrázok 3.11: Vzťah medzi zmenou krvných parametrov a zmenou výkonu v pracovnej pamäti 3.6 Fyziologické parametre na začiatku a zmena výkonu neuropsychologických testov Bola skúmaná miera, v akej existujú súvislosti medzi fyziologickými parametrami na začiatku a zmenou výkonu neuropsychologického testu. Výsledky sú uvedené v tabuľke 3.13. Väčšinou sú viditeľné stredné efekty. Niektoré z nich sú štatisticky významné a je možné pozorovať niektoré štatistické trendy. Štatisticky významné vzťahy sú zobrazené aj v diagramoch bodového rozptylu. Tento trend ukazuje, že vyšší BMI, krvný tlak, glukóza a zápalové metabolické parametre na začiatku sú pravdepodobnejšie spojené s väčším zlepšením neuropsychologických testov počas štúdie. Na rozdiel od toho existuje inverzný vzťah medzi interleukínom-6 na začiatku a zmenou interferenčnej sily.

62 KAPITOLA 3. VÝSLEDKY 53 Tabuľka 3.13: Vzťah medzi fyziologickými parametrami na začiatku a zmenami vo výkonnosti neuropsychologických parametrov Parametre vo východiskových subjektoch Zmena v teste Korelačný koeficient p BMI Celý test tvorby stopy B r = 0,241 0,061 diast. Krvný tlak Celá konsolidácia r = 0,292 0,023 Všetky interferencie r = 0,264 0,045 Glukóza Všetky konsolidácie r = 0,224 0,086 HbA1c Všetky konsolidácie r = 0,253 0,051 CR konsolidácia r = 0,354 0,040 Všetky interferencie r = 0,298 0,092 Inzulín Celý číselný rozsah dozadu rs = 0,224 0,083 CR konsolidácia rs = 0,295 0,090 HOMA Celý číselný rozsah dozadu rs = 0,229 0,079 CR Konsolidácia rs = 0,316 0,069 hscrp Celý test tvorby stopy B rs = 0,281 0,031 BMI Test tvorby stopy B rs = 0,407 0,010 TNF-α Test celej stopy Br = 0,274 0,035 Interleukín- 6 CR interferencia rs = 0,369 0,038 BMI konsolidácia rs = 0,310 0,062

63 KAPITOLA 3. VÝSLEDKY 54 (a) Diastolický krvný tlak a konsolidácia, celkový: r = 0,292, p = 0,023 (b) Diastolický krvný tlak a interferencia * (1), celkový: r = 0,264, p = 0,045 (c) HbA1c a konsolidácia, Celkom: r = 0,253, p = 0,051; CR skupina: r = 0,354, p = 0,040 (d) hscrp a test tvorby stopy B * (1), celkom: r s = 0,281, p = 0,031; Skupina BMI: rs = 0,407, p = 0,010 (e) TNF-α a stopový test B * (1), celkovo: r = 0,274, p = 0,035 (f) interleukín-6 a interferencia * (1), CR -Skupina: rs = 0,369, p = 0,038 Obrázok 3.12: Vzťah medzi fyziologickými parametrami na začiatku a zmenami vo výkonnosti neuropsychologických testov

64 KAPITOLA 3. VÝSLEDKY Ďalšie výsledky Štúdia tiež uskutočňovala testy na meranie pozornosti a rýchlosti práce. Ako je formulované v hypotéze štúdie, neočakávalo sa zlepšenie výsledkov týchto testov v dôsledku úbytku hmotnosti. To sa potvrdilo: V oboch skupinách sa výsledky použitých testov (ACT, test tvorby stopy, rozsah čísel vpred a čítanie farebných slov alebo pomenovanie farebných línií v teste interferencie farebných slov) navzájom významne nelíšili ani pri vstupe, ani pri následných vyšetreniach (všetky p> 0,05, štatistika testu nie je uvedená v tabuľke). Porovnanie priemerných výsledkov testov priradených rôznymi testermi nepreukázalo žiadne štatisticky významné rozdiely (všetky p> 0,05, priemerné hodnoty a štatistické údaje o testoch nie sú uvedené v tabuľke).